《Current Sleep Medicine Reports》：The Role of Chronopsychiatry in Precision Medicine: Circadian Dysregulation as Diagnostic Marker and Therapeutic Target
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本综述立足前沿，系统阐述了“时间精神病学”如何从昼夜节律视角重新审视精神疾病。文章核心在于利用可穿戴设备等采集昼夜节律生物标志物（如活动、心率、皮肤温度、光照），构建个体化生物钟图谱，以实现精神障碍的精准诊断、评估与治疗。文中不仅详述了生物钟的核心机制（如SCN、CLOCK/BMAL1、PER/CRY）、关键测量参数（周期、振幅、相位），还探讨了多种基于昼夜节律的干预措施（如IPSRT、BLT、TRE），为超越“一刀切”模式、迈向精神疾病的精准医疗提供了有力证据和前景展望。
在21世纪，人工环境信号（如光污染、电子设备滥用）的广泛存在，使得健康的昼夜节律功能变得尤为脆弱。人类的昼夜节律系统是多层次的，包含中枢和外周成分，以及内在和外在的输入。中枢层面，昼夜节律由下丘脑视交叉上核（SCN）协调，其通路始于外部光信号。这些光信号调节视网膜中表达视黑素受体的细胞，信号经由视网膜下丘脑束从眼睛传递到SCN，从而使SCN与外界明暗节律同步。SCN作为中央起搏器，协调大脑和全身的昼夜节律过程。此外，人体几乎每个细胞都包含其自身的外周生物钟，其运作依赖于一个由核心生物钟基因（包括CLOCK、BMAL1、PER、CRY1、CRY2）介导的定时转录-翻译反馈环路。外周生物钟也受各种非光环境刺激（如进食、运动、压力）的同步调节。例如，进食时间会影响肝脏、脂肪组织和肠道的外周生物钟，这与主要由光同步的SCN是相互独立的。
昼夜节律几乎嵌入人体的每个细胞，因此在睡眠、代谢、免疫、消化等健康的各个方面都扮演着基础角色。维持健康的昼夜节律功能对于大脑发育与可塑性、情绪稳定、冲动控制、奖赏寻求和认知表现也至关重要。然而，现代社会中的轮班工作、电子设备、光污染和跨时区旅行等因素，正导致昼夜节律功能失调日益普遍，这些紊乱与精神疾病和情绪失调的联系也愈发紧密。昼夜节律失调不仅是精神疾病的伴随现象，更可能成为神经精神疾病发作的触发因素，并诱发情绪和精神病性发作。
时间精神病学与精准医疗
时间精神病学，这一透过昼夜节律模式与紊乱的镜头来探索精神病理过程的领域，通过利用患者的个体化昼夜节律模式，为精神疾病的精准评估和治疗提供了潜力。其精准潜力源于人类对昼夜节律环境线索反应的独特性。个体基于与授时强度和内部生物钟特征相关的生物因素，对各种环境线索的反应各不相同。个体化的昼夜节律分析可为评估“昼夜节律健康”——整体精神健康的重要组成部分，提供一个有价值的衡量标准。
具体而言，昼夜节律可通过振幅、相位和周期这三个关键指标来描述。周期是一个完整昼夜节律循环的持续时间，约为24小时。相位指个体在24小时周期内峰值和谷值出现的时间。例如，具有早期相位（相位提前）的个体，其节律峰值在周期中出现较早；而具有晚期相位（相位延迟）的个体，峰值出现较晚。振幅则指个体昼夜节律峰值与谷值之间的差异。在精神疾病状态下可观察到这些指标的差异，例如，在重度抑郁症患者中可观察到各种测量指标的振幅降低。相位在情绪障碍中尤为相关，例如在双相情感障碍中，相位提前与躁狂发作相关，而相位延迟与抑郁发作相关。
昼夜节律生物标志物：客观精神病学评估的工具
目前的精神病学评估很大程度上依赖于临床访谈和检查，客观检测较少。然而，昼夜节律生物标志物（如活动、心率、皮肤温度、光照暴露）为客观诊断带来了新机遇。这些生物标志物具有跨系统（遗传、表观遗传、蛋白质组、代谢组等）的节律性表达特征，包括暗光褪黑素起始（DLMO）、皮质醇节律、体温、生物钟基因多态性等指标，可用于精确识别精神病理学并确定最佳治疗策略。
通过活动记录进行多模态昼夜节律测量
活动记录是通过佩戴在非优势手腕上的设备，测量与活动相关的重力加速度变化，并将其转化为睡眠和清醒的估计值。它可以提供个体在家庭环境中多日的睡眠和活动模式信息，包括总睡眠时间、睡眠碎片化、日内稳定性、日间变异性和“最低活动期”等。来自手腕或手指佩戴设备的睡眠和活动信息，已被证明有助于提供与各种精神症状相关的昼夜节律诊断标志物。例如，总体活动减少和昼夜节律稳定性较低与双相情感障碍的抑郁发作相关，而活动增加和更高的日间稳定性则与躁狂/轻躁狂状态相关。心率昼夜节律也是一个可测量的指标，抑郁症患者常表现出心率昼夜节律的振幅减弱。
可穿戴设备还可用于评估治疗效果，例如区分锂盐治疗的反应者与非反应者。更广泛地说，可穿戴设备可与智能手机等其他个人数据收集源结合，实现数字表型分析，这已被证明比问卷诊断更可靠，尤其是在精神分裂症和双相情感障碍中。
内分泌标志物
昼夜节律的主要内分泌标志物是皮质醇和褪黑素。褪黑素由松果体分泌，调节睡眠；皮质醇由肾上腺皮质释放，在早晨达到峰值以帮助清醒。两者在24小时周期内的循环水平，为了解内分泌昼夜节律功能提供了一个窗口。异常的昼夜节律皮质醇模式与焦虑、抑郁和易怒症状相关，而皮质醇节律的正常化与这些症状的改善相关。褪黑素节律紊乱也与情绪症状相关，例如在双相情感障碍患者中，褪黑素节律紊乱可预测次日的情绪症状。新技术，如分子印迹聚合物（MIP）电化学指尖汗液传感器、皮肤温度传感器和隐形眼镜，为在实验室外评估昼夜节律内分泌模式提供了更便捷的选择。
通过多导睡眠图测量睡眠相关脑电活动
多导睡眠图（PSG）是对睡眠相关脑电、呼吸、心脏和肌肉节律的多源记录，可提供丰富的个体睡眠数据。虽然不直接测量昼夜节律变化，但PSG可通过提供夜间睡眠开始和睡眠阶段时间的精确数据，为个体的昼夜节律特征提供参考。PSG发现与多种精神现象相关，是精确评估和治疗精神症状的潜在生物数据来源。例如，快速眼动睡眠期缩短和睡眠1期潜伏期减少与重度抑郁发作的季节性易感性相关。非快速眼动睡眠期睡眠纺锤波密度降低和形态改变与精神分裂症相关。
昼夜节律治疗
基于对个体昼夜节律特征的精确描绘，临床医生可以识别时间治疗靶点，制定个性化治疗方案。多种时间疗法已成功应用，特别是在情绪障碍的治疗中。
人际与社会节律治疗
人际与社会节律治疗（IPSRT）是一种心理治疗模式，通过帮助患者理解和改善其生物和社会节律来改善情绪障碍症状。该疗法旨在帮助患者建立并维持日常作息，从而防止可能导致情绪紊乱的节律失调。IPSRT已被证明可以稳定双相情感障碍和重度抑郁症患者的日常节律紊乱，通过改善情绪调节来提升情绪和生活质量。远程医疗形式的社会节律疗法也被证明可以降低患有双相情感障碍的青少年和年轻人的自杀风险和情绪症状。
时间营养学
时间营养学是一种考虑个体进食时间的营养学方法，它结合了对消化和代谢昼夜节律性的认识。由此产生的一种创新饮食方法是限时进食，即将每日进食窗口限制在一天的特定时间段内。研究表明，限时进食通常能增强生物钟基因表达并改善睡眠质量。虽然与精神疾病的具体关联尚在研究，但一些研究已发现限时进食窗口与抑郁风险之间存在关联，例如，进食窗口过长（>12小时）或过短（<10小时）都与较高的抑郁风险相关，而10-12小时的窗口可能对精神健康最有益。早期限时进食窗口可以提前相位延迟者或晚睡者的睡眠时间。
睡眠剥夺疗法与睡眠相位前移
在睡眠剥夺疗法中，患者被保持清醒4小时至长达40小时，以缓解抑郁症状。该疗法在快速治疗单相和双相抑郁方面已被证明有效。然而，患者在睡眠剥夺期后倾向于恢复原有睡眠模式，导致抑郁症状复发。只有当睡眠剥夺疗法与强光疗法和睡眠相位前移技术结合使用时，才能观察到持久的益处。睡眠相位前移是指支持患者实现并维持一个提前的睡眠时间表。值得注意的是，睡眠剥夺疗法方案最适宜在住院条件下进行，因为有触发躁狂症状的风险以及睡眠剥夺本身的安全风险。反之，与相位提前相关的双相躁狂，则可通过暗疗法治疗，即通过每日佩戴14小时蓝光过滤眼镜或长时间处于黑暗环境中，以最小化视黑素介导的对SCN的光信号输入。
强光疗法
强光疗法（BLT）涉及每日清晨暴露于高强度光线下，以刺激视网膜细胞，从而激活昼夜节律系统，使生物钟相位提前，增加大脑唤醒度，并缓解抑郁症状。BLT作为一种经济有效且安全的治疗方法，已用于治疗非季节性抑郁和季节性情感障碍30年，可改善抑郁评分并提高患者对积极治疗的反应性。无论单独使用还是与药物联用，BLT都被证明可以通过减轻抑郁症状来改善重度抑郁症患者的生活质量。最近的研究还确立了BLT在特定亚组和场景中的疗效，例如，BLT可减轻与精神分裂症相关的抑郁症状，并可作为双相情感障碍患者药物治疗的增效手段。新型的BLT实施方式也在探索中，例如“光疗咖啡馆”，在专业指导下于社交环境中进行BLT，可提供同伴支持等额外益处。
从昼夜节律评估到时间治疗：临床实践中的时间精神病学
尽管有多种工具可用于精确表征和靶向昼夜节律以进行精神科治疗，但这些类型的时间精神病学干预尚未在临床实践中广泛应用。未来，结合昼夜节律数据与其他精神病学评估方法的综合诊断策略，以及在适当时结合时间治疗的治疗方法，对于改善神经精神疾病的预测、理解和治疗至关重要。昼夜节律评估工具丰富多样，具有为患者生成精确、个体化昼夜节律图谱的潜力，从而促进个性化时间治疗计划的制定。尽管可穿戴设备的准确性和可靠性仍需进一步验证和标准化，但传统的评估和治疗方法（如多导睡眠图、实验室采样、强光疗法、IPSRT等）已为临床医生提供了将客观昼夜节律数据整合到精神科诊疗中的现成选择。
