《Hormones & Cancer》：Targeted therapies reshape extracellular matrix remodeling and microenvironmental regulation in pediatric acute myeloid leukemia
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为解决儿童急性髓系白血病(AML)有效疗法有限的问题，研究人员通过整合转录组学分析，探究了menin抑制剂MI3454、PRMT5抑制剂及NID1基因敲除等靶向治疗对细胞外基质(ECM)重塑及治疗响应的调控机制。研究表明，靶向疗法汇聚于ECM重塑及由NF-κB、CEBPB、SP1和STAT3构成的共同转录因子调控轴，这为针对微环境及信号通路脆弱性的联合治疗策略以克服耐药性提供了新思路。
对于罹患儿童急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）的小患者和他们的家庭来说，寻找更有效的治疗方案是一场漫长而艰苦的战斗。儿童AML是一种生物学上独特且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，与成人AML有着显著差异。尽管近年来一些靶向药物，如针对menin、FLT3和PRMT5的抑制剂展现出潜力，但一个核心问题依然悬而未决：这些疗法是如何在基因表达的层面上起作用的？特别是，肿瘤细胞赖以生存和产生耐药的“土壤”——即细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）和肿瘤微环境——在此过程中扮演了何种角色？研究人员认为，深入理解靶向治疗如何影响ECM重塑和微环境调控，可能是解锁新联合疗法、克服治疗抵抗的关键。
为了回答这些科学问题，研究团队展开了一项系统的生物信息学分析。他们整合了来自多个公共数据库的儿童AML转录组数据，包括TARGET-AML、包含menin抑制剂MI3454处理数据的GSE246783、包含PRMT5抑制数据的GSE292324以及包含NID1基因敲低数据的GSE292050。为了提供更全面的生物学背景，研究还纳入了来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）和基因型-组织表达（Genotype-Tissue Expression, GTEx）项目的成人AML及正常组织数据。这项发表于《Hormones》的研究，通过整合分析，旨在揭示不同靶向疗法背后共通的分子机制。
研究主要运用了以下几项关键技术方法：1）差异基因表达分析，使用DESeq2和limma软件包；2）功能富集分析，采用ClusterProfiler、Metascape和基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）工具；3）蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction, PPI）网络构建与分析，利用STRING、Cytoscape、NetworkAnalyst和GeneMANIA平台；4）转录因子及上游调控因子推断，通过DoRothEA/decoupleR、Enrichr和TRRUST v2数据库进行分析。
研究结果揭示了不同干预措施下基因表达的深刻变化及其共通的调控网络：
MI3454处理改变166个基因，提示ECM重塑与免疫调节
menin抑制剂MI3454的处理显著改变了166个基因的表达水平。其中，基质金属蛋白酶10（MMP10）、ABCB5和RND3基因表达上调，而CD38和血管生成素1（ANGPT1）基因表达下调。这一表达谱变化强烈提示治疗引发了细胞外基质的重塑过程，并可能伴随免疫调节功能的改变。
PRMT5抑制影响RNA加工相关基因
对蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的抑制则主要影响了22个与RNA加工过程密切相关的基因，表明PRMT5在转录后调控中扮演着特定角色。
NID1敲低影响ECM相关基因
对细胞外基质调节因子巢蛋白-1（nidogen-1, NID1）进行基因敲低后，有36个与细胞外基质相关的基因表达发生了改变，进一步确认了NID1在维持ECM结构和功能中的核心地位。
GSEA一致富集于ECM/MMP通路
值得注意的是，基因集富集分析在不同数据集和分析中一致地显示出细胞外基质/基质金属蛋白酶（ECM/MMP）通路被显著富集，这从通路水平上证实了ECM重塑是各种干预措施的一个共同生物学主题。
PPI分析鉴定出核心枢纽基因FN1、MMP10和EPHA7
通过构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，研究人员发现了几个处于网络中心的关键枢纽基因，包括纤连蛋白1（FN1）、MMP10和EPHA7。这些分子可能在不同靶向疗法引发的信号网络重连中起着枢纽作用。
TF分析揭示共享的NF-κB、CEBPB、SP1和STAT3调控轴
转录因子及上游调控因子分析揭示了一个令人兴奋的发现：无论是MI3454处理、PRMT5抑制还是NID1敲低，其下游的基因表达变化都汇聚到一个共同的转录因子调控轴上，该轴的核心成员包括NF-κB、CEBPB、SP1和STAT3。这表明，尽管干预的初始靶点不同，但它们最终可能通过激活或抑制这一套共享的转录调控程序来影响细胞命运和微环境。
综上所述，本研究得出结论：在儿童AML中，不同的靶向疗法（包括menin抑制、PRMT5抑制和对ECM调节因子NID1的干扰）在分子机制上汇聚于一个共同的核心过程——细胞外基质的重塑，并受到一个由NF-κB、CEBPB、SP1和STAT3等转录因子驱动的共享调控轴的控制。这一发现具有重要的意义。首先，它超越了单个靶点或药物的视角，从系统和网络的角度揭示了儿童AML靶向治疗响应与耐药背后潜在的统一机制。其次，研究明确指出了肿瘤微环境，特别是ECM，是治疗干预的一个关键枢纽。最后，该工作为未来的治疗策略提供了清晰的路线图：通过设计组合疗法，同时靶向肿瘤细胞内在的信号脆弱性（如特定的激酶或表观遗传调控因子）和细胞外在的微环境调控节点（如ECM重塑相关通路），有望更有效地克服耐药性，改善儿童AML患者的预后。与以往针对儿童或成人AML的转录组学研究相比，这项工作首次将ECM重塑置于疗法响应中心调节器的位置，为理解及干预这一致命性疾病提供了新颖的机制见解。
