《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》：Clinical, genetic and immunohistochemical characterization of sinonasal tumors with neuroectodermal differentiation
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本研究通过整合遗传学与扩展免疫组化分析，对一组形态学和免疫表型高度重叠、分类困难的高级别鼻窦肿瘤（包括嗅神经母细胞瘤、神经内分泌癌和未分化癌）进行了重新分类，发现超过三分之一（36%）的病例需要重新诊断。研究证实了IDH2突变肿瘤具有显著更佳的无病生存期，并强调了CK（细胞角蛋白）阴性和NE（神经内分泌标志物）高表达模式对预后的潜在提示价值。这些发现凸显了精准分类对于改善这类罕见且具有挑战性肿瘤的预后判断和治疗决策的临床重要性。
在头颈部肿瘤的复杂谱系中，鼻窦区域的高级别恶性肿瘤尤为棘手。嗅神经母细胞瘤、鼻窦神经内分泌癌和鼻窦未分化癌这三类肿瘤，在显微镜下常常“面目模糊”，形态学特征高度重叠，免疫表型也相互交织，给病理医生的准确诊断带来了巨大挑战。然而，正确的诊断远非学术游戏，它直接关系到患者的命运——不同亚型的肿瘤，其侵袭性、复发风险和对治疗的反应可能天差地别。例如，经典的嗅神经母细胞瘤通常预后相对较好，而某些特定分子亚型则可能意味着极差的结局。面对这种“诊断迷雾”，传统的基于形态和少数免疫标志物的分类体系已显乏力。那么，如何拨开迷雾，为患者提供更精准的预后信息和治疗指导？这正是本篇发表在《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》上的研究所致力于回答的核心问题。
为了厘清这些肿瘤的本质，研究人员对61例最初诊断为嗅神经母细胞瘤、鼻窦神经内分泌癌或鼻窦未分化癌的肿瘤样本展开了系统性回溯研究。他们运用了一套扩展的诊断“工具箱”，不仅检测了常规的细胞角蛋白和神经内分泌标志物，还深入探查了关键的遗传和表观遗传改变，包括IDH2 R172位点的突变状态，以及SMARCB1、SMARCA4、NUT等关键蛋白的免疫组化表达。所有这些分子与蛋白层面的发现，最终都与患者的临床资料和长期随访结果进行了关联分析，旨在揭示不同生物标记物与生存预后之间的真实联系。
临床特征
研究队列包括61例患者，中位随访20个月。分析发现，相较于SNEC和SNUC患者，ONB患者呈现出更好的总体生存趋势。此外，肿瘤原发于筛窦的患者，其总生存期和无病生存期均显著优于其他部位。
SWI/SNF、NUT和IDH2亚型分析
通过突变和免疫组化分析，研究人员成功识别出多个具有明确分子特征的亚型：包括1例SMARCA4缺陷型癌、1例SMARCB1缺陷型癌、1例NUT癌和14例IDH2突变型癌。值得注意的是，IDH2突变并不局限于SNUC，在ONB和SNEC中亦有发现。生存分析显示，携带IDH2突变的患者无病生存期显著优于IDH2野生型患者，其5年无病生存率高达83%对31%。
CK与NE标志物表达评分
细胞角蛋白表达分析显示，ONB多为CK阴性，而SNEC全部为CK阳性。有5例最初诊断为ONB的病例因呈现明确的CK阳性，被重新归类为嗅觉癌候选病例。在神经内分泌标志物表达方面，ONB显示出最强的NE-high（高神经内分泌表达）特征。重要的是，CK阴性肿瘤显示出更优的总生存期趋势，而NE-high肿瘤也表现出更好的生存预后倾向。
P16和Ki67表达
所有肿瘤均未显示p16蛋白的弥漫性强核阳性。增殖指数Ki67在SNEC中最高，在ONB中最低。CK阳性肿瘤的Ki67指数显著高于CK阴性肿瘤。然而，在本研究中，Ki67指数与患者的生存预后未发现显著关联。
重新定义肿瘤分类
综合所有分析，本研究发现高达36%（22/61）的病例需要根据扩展的免疫组化和遗传谱进行重新分类。这突出表明了这类肿瘤在组织学和免疫表型上的巨大异质性。即使排除这些特殊亚型，剩余的“经典”ONB、SNEC和SNUC病例在CK和NE表达谱上依然呈现连续谱系，而非截然分开的类别。
与临床随访的关系
研究结果支持了既往文献的发现，即IDH2突变预示着更好的无病生存。同时，CK阴性和NE-high表达模式也可能与更佳的临床结局相关，尽管这种关联部分是由于ONB病例在这些特征中占比较高。此外，起源于筛窦的肿瘤预后更好。该研究未发现Ki67指数与生存率之间的关联。
研究的局限性
作为一项针对罕见肿瘤的研究，其主要局限性在于病例数有限，且仅有部分患者（46%）获得了完整的随访信息，这降低了统计分析的效力。此外，不同研究中对免疫组化阳性的定义标准不一，也使得跨研究比较变得困难。
结论与展望
本研究清晰地揭示，将ONB、SNEC和SNUC简单定义为CK-/NE+、CK+/NE+和CK+/NE-的传统模式，过度简化了具有神经外胚层分化的高级别鼻窦肿瘤的高度异质性本质。它们实际上构成了一个具有连续谱系和重叠特征的肿瘤家族。超过三分之一的病例需要重新分类这一事实，强调了结合形态学、免疫组化和遗传学进行综合诊断的必要性，这对于优化预后判断和制定个体化治疗策略至关重要。例如，IDH2突变状态、CK表达模式以及NE标志物谱系都具有重要的预后指示价值。未来，通过国际合作（如欧洲鼻窦癌研究网络EUSICA）建立共识诊断标准，并整合新兴的甲基化谱分析等分子分型技术，将有望为这类罕见且侵袭性强的肿瘤建立更标准化、更精准的诊断和管理体系，最终改善患者预后。
