比较甲氨蝶呤单药治疗与甲氨蝶呤联合羟氯喹、来氟米特或柳氮磺吡啶治疗类风湿性关节炎时的治疗效果差异：通过药物信息安全性评估新发现的差异信号

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Comparative disproportionality signals for methotrexate monotherapy versus methotrexate combined with hydroxychloroquine, leflunomide, or sulfasalazine in rheumatoid arthritis: newly highlighted signals evaluated using drug information safety profiles

Methotrexate (MTX)作为类风湿关节炎的核心csDMARD药物，其单药与联合用药的安全性差异通过回顾性spontaneous reporting数据库分析发现：单药主要信号为黏膜炎症（ROR12.47）、骨髓衰竭（12.83）及B细胞淋巴瘤（13.94），联合用药中MTX+来氟米特出现软骨病（ROR19.16），MTX+磺吡酮出现唇部水疱（17.02）和筋膜室综合征（17.56）风险升高。早期不良反应多在用药后1个月内显现，但药物无效事件在MTX+羟氯喹组延迟至1422天。研究证实严格暴露信号检测可识别联合用药特有的SOC、PT和TTO模式，部分显著PT（如软骨病、唇部水疱）未在现有药物安全资料中体现，提示需加强上市后监测。

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摘要

甲氨蝶呤（MTX）是治疗类风湿性关节炎的首选传统合成疾病修饰抗风湿药（csDMARD）。上市后的安全情况可能因MTX单药治疗与MTX联合双药csDMARD治疗方案而有所不同。本研究旨在比较单独使用MTX与MTX联合羟氯喹、来氟米特或柳氮磺吡啶的治疗方案在不良反应发生方面的差异，并将其与药物信息安全性资料进行对比。研究采用自发性报告数据库，对2016年第一季度至2025年第二季度的数据进行了回顾性分析。研究将患者分为两组：仅使用MTX（MTX作为主要疑似原因）以及MTX联合羟氯喹、来氟米特或柳氮磺吡啶（每种组合包含两份报告，一份以MTX为主要疑似原因，另一份以联合用药为主要疑似原因）。报告的比值比（ROR）在系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）层面进行了估算。显著的不良反应被与药物信息安全性资料进行了核对。研究还总结了不良反应的发生时间（TTO）。共有148,315份报告符合分析条件。结果显示，仅使用MTX的组别中，不良反应信号较为轻微，其中感染和侵染（ROR = 1.77）以及血液和淋巴系统疾病（ROR = 1.77）的不良反应发生率较高。MTX联合用药的组别中，肌肉骨骼系统（ROR = 8.13至9.64）和检查相关不良反应（ROR = 3.25至3.72）的发生率显著升高。具体来看，仅使用MTX的组别中，黏膜炎症（ROR = 12.47）、骨髓衰竭（ROR = 12.83）和B细胞淋巴瘤（ROR = 13.94）的不良反应发生率较高；而在MTX联合来氟米德的组别中，软骨病（ROR = 19.16）的发生率较高；MTX联合柳氮磺吡啶的组别中，唇部水疱（ROR = 17.02）和筋膜间隔综合征（ROR = 17.56）的发生率较高。仅使用MTX的组别中，呕吐（中位时间为22天，67%在30天内发生）和黏膜炎症（中位时间为14天，58%在30天内发生）的不良反应发生时间较短；而MTX联合羟氯喹的组别中，药物无效的反应出现时间延长，最长可达1422天。严格的信号检测方法揭示了不同治疗方案在系统器官分类、首选术语和不良反应发生时间方面的差异。部分显著的不良反应并未在药物信息安全性资料中得到体现，需要进一步关注。

甲氨蝶呤（MTX）是治疗类风湿性关节炎的首选传统合成疾病修饰抗风湿药（csDMARD）。上市后的安全情况可能因MTX单药治疗与MTX联合双药csDMARD治疗方案而有所不同。本研究旨在比较单独使用MTX与MTX联合羟氯喹、来氟米特或柳氮磺吡啶的治疗方案在不良反应发生方面的差异，并将其与药物信息安全性资料进行对比。研究采用自发性报告数据库，对2016年第一季度至2025年第二季度的数据进行了回顾性分析。患者分为两组：仅使用MTX（MTX作为主要疑似原因）以及MTX联合羟氯喹、来氟米特或柳氮磺吡啶（每种组合包含两份报告，一份以MTX为主要疑似原因，另一份以联合用药为主要疑似原因）。报告的比值比（ROR）在系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）层面进行了估算。显著的不良反应被与药物信息安全性资料进行了核对。研究还总结了不良反应的发生时间（TTO）。共有148,315份报告符合分析条件。结果显示，仅使用MTX的组别中，不良反应信号较为轻微，其中感染和侵染（ROR = 1.77）以及血液和淋巴系统疾病（ROR = 1.77）的不良反应发生率较高。MTX联合用药的组别中，肌肉骨骼系统（ROR = 8.13至9.64）和检查相关不良反应（ROR = 3.25至3.72）的发生率显著升高。具体来看，仅使用MTX的组别中，黏膜炎症（ROR = 12.47）、骨髓衰竭（ROR = 12.83）和B细胞淋巴瘤（ROR = 13.94）的不良反应发生率较高；而在MTX联合来氟米德的组别中，软骨病（ROR = 19.16）的发生率较高；MTX联合柳氮磺吡啶的组别中，唇部水疱（ROR = 17.02）和筋膜间隔综合征（ROR = 17.56）的发生率较高。仅使用MTX的组别中，呕吐（中位时间为22天，67%在30天内发生）和黏膜炎症（中位时间为14天，58%在30天内发生）的不良反应发生时间较短；而MTX联合羟氯喹的组别中，药物无效的反应出现时间延长，最长可达1422天。严格的信号检测方法揭示了不同治疗方案在系统器官分类、首选术语和不良反应发生时间方面的差异。部分显著的不良反应并未在药物信息安全性资料中得到体现，需要进一步关注。