《Neurochemical Research》：Transcranial Photobiomodulation Modulates Oxidative Stress Biomarkers and Complex IV Activity in Anhedonic-Like Behavior
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为探索难治性抑郁症（MDD）的创新疗法，本研究在慢性温和应激（CMS）大鼠模型中，系统评估了不同波长（红色600 nm，近红外840 nm）经颅光生物调节（tPBM）对快感缺失行为及氧化应激、线粒体功能等关键生物学参数的影响。结果表明，tPBM能有效逆转应激诱导的快感缺失，部分恢复线粒体复合物IV活性并调节一氧化氮水平，为通过非侵入性光疗改善氧化应激与线粒体功能障碍、从而治疗MDD提供了新的实验证据。
抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种常见且复杂的情绪障碍，影响着全球上亿人的身心健康。然而，传统抗抑郁疗法对相当一部分患者效果有限，存在治疗抵抗的难题。近年来，科学家们将目光投向了大脑内部的“能量工厂”——线粒体，以及与之密切相关的氧化应激过程。有理论认为，线粒体功能障碍和随之而来的氧化应激损害，可能是抑郁症发生发展的关键环节。那么，有没有一种方法，能够“点亮”这些功能低下的线粒体，从而改善抑郁症状呢？
一种名为经颅光生物调节（transcranial Photobiomodulation, tPBM）的非侵入性疗法，为此带来了希望。它利用特定波长的红光或近红外光穿过颅骨，照射大脑皮层。这些光子的能量能被线粒体中的关键酶——细胞色素c氧化酶（Cytochrome c Oxidase, CCO，即线粒体呼吸链复合物IV）吸收，就像给电池充电一样，可能提升线粒体的工作效率，增加能量货币ATP（Adenosine Triphosphate）的产出，同时减少有害的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）并缓解神经炎症。尽管前景看好，但哪种波长的光效果更佳，其发挥抗抑郁作用的具体生物学机制究竟如何，仍有待深入阐明。为了回答这些问题，一项发表在《Neurochemical Research》上的研究，以大鼠为模型，系统探究了不同波长tPBM对抗抑郁样行为及多维度生物学指标的影响。
本研究主要运用了动物行为学模型、生物化学检测及组织分析等关键技术。研究人员建立了经典的慢性温和应激（Chronic Mild Stress, CMS）大鼠模型以模拟人类的抑郁状态，特别是快感缺失（anhedonia）这一核心症状，并通过蔗糖偏好测试（Sucrose Consumption Test, SCT）来量化评估。在此基础上，他们对易感应激的动物分组进行了为期五周的、不同波长（红色600 nm，近红外840 nm）的经颅光照射干预。研究的关键生物样本来源于大鼠的血液以及脑组织（特别是前额叶皮层和(prefrontal cortex)海马体），并采用了一系列标准的生化分析方法，包括：硫代巴比妥酸反应物（Thiobarbituric Acid Reactive Substances, TBARS）测定以评估脂质过氧化损伤；Trolox等效抗氧化能力（Trolox Equivalent Antioxidant Capacity, TEAC）测定以评估总抗氧化防御能力；Griess法测定海马体一氧化氮（Nitric Oxide, NO）浓度；以及分光光度法测定前额叶皮层线粒体复合物IV（即CCO）的活性。
研究结果
蔗糖消耗
基线期各组动物蔗糖消耗无差异。经过五周CMS应激后，假手术组（sham）、红光组和红外光组的蔗糖消耗量均显著低于未应激的对照组，表现出明显的快感缺失样行为。而在接受了五周tPBM治疗后，情况发生了逆转：与假手术组相比，红光和红外光治疗组动物的蔗糖消耗量均显著增加，这表明两种波长的tPBM均能有效改善由慢性应激诱导的快感缺失行为。
外周血生物标志物
硫代巴比妥酸反应物（TBARS）：红光治疗组的外周血TBARS水平显著低于假手术组，且与未应激的对照组水平相似，表明红光照射能有效减轻应激导致的脂质过氧化损伤。红外光组也显示出降低趋势，但未达到统计学显著性。
Trolox等效抗氧化能力（TEAC）：红光组和红外光组的血清TEAC水平（反映总抗氧化能力）虽高于假手术组和对照组，但组间差异未达到统计学显著性。
中枢生物标志物
海马体一氧化氮（NO）浓度：红外光治疗组大鼠海马体内的NO水平显著高于假手术组。NO是一种重要的信号分子，其水平变化可能与线粒体功能调节及脑血管舒缩有关。
前额叶皮层线粒体复合物IV（CCO）活性：这是本研究的关键发现之一。与假手术组相比，红外光照射显著提升了前额叶皮层CCO的活性，其活性水平甚至与未应激的对照组相似。相反，红光照射则显著降低了CCO的活性。这一结果清晰地表明，不同波长的光对线粒体关键酶活性的影响存在差异，红外光（840 nm）具有显著的激活作用。
结论与讨论
本研究证实，在慢性温和应激诱导的抑郁样动物模型中，经颅光生物调节（tPBM）是一种有效的干预措施。其抗抑郁样作用（表现为逆转快感缺失）可能通过多条相互关联的生物学通路实现。
首先，在行为层面，tPBM（无论红光还是红外光）均能显著恢复应激大鼠降低的蔗糖消耗量，证明了其在改善抑郁核心症状方面的潜力。
其次，在氧化应激层面，红光治疗显著降低了外周血中的脂质过氧化产物TBARS，提示其能有效减轻系统性氧化损伤。这与光生物调节已知的抗氧化特性相符，即通过增强细胞自身的抗氧化防御或直接减少氧化产物的生成来保护组织。
最重要的是，研究揭示了tPBM，特别是红外光，对大脑能量代谢的关键调节作用。红外光特异性地上调了前额叶皮层线粒体复合物IV（CCO）的活性。CCO是线粒体呼吸链的终端酶，也是光生物调节的主要细胞内“光受体”。光子被CCO吸收后，可能通过促进酶构象变化、解离抑制性的一氧化氮（NO）分子等方式，从而提升电子传递效率和ATP合成。本研究同时观察到红外光组海马体NO水平升高，这可能与CCO活性增强后NO的释放增加有关，释放的NO又可作为血管舒张因子，改善脑血流和代谢，形成正向循环。
相比之下，红光虽然改善了行为和外周氧化损伤，但对皮层CCO活性却产生了抑制作用，这种波长依赖性的差异效应值得深入探讨，可能涉及不同波长光子的组织穿透深度、被不同生色团吸收的效率差异等复杂因素。
综上所述，该研究不仅为tPBM作为一种非药物、非侵入性的潜在抗抑郁疗法提供了新的实验支持，更重要的是，它从氧化还原平衡和线粒体生物能量学角度，部分阐明了其可能的作用机制。特别是红外光（840 nm）在提升大脑关键区域线粒体功能方面的突出效果，为未来优化治疗参数（如波长选择）指明了方向。这项研究将行为改善与分子、细胞水平的生物学变化相关联，深化了我们对光如何“照亮”抑郁大脑的理解，也为针对线粒体功能障碍的新型抑郁症治疗策略开发奠定了理论基础。
