《Psychopharmacology》：Differential effects of adolescent fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase inhibition on adolescent and adult behaviors in male rats
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【编辑推荐】青春期是神经发育的关键窗口，内源性大麻素系统（ECS）在此阶段如何塑造个体成年后的行为，尤其是对物质成瘾和社交功能的影响，尚不完全清楚。本研究通过选择性抑制脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）和单酰基甘油脂肪酶（MAGL），分别升高N-花生四烯酰乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-AG）的水平，系统探究了青春期大鼠在特定内源性大麻素信号增强下的短期和长期行为变化。结果发现，青春期的MAGL抑制剂JZL184处理可增加成年后的可卡因觅药动机和渴求，而FAAH抑制剂URB597则增强了成年期对熟悉伴侣的社会偏好。这项研究揭示了青春期不同内源性大麻素通路的独特作用，为理解青春期经历如何通过ECS编程成年期行为，特别是成瘾易感性和社交功能，提供了关键的神经生物学见解。
青春期，这个介于童年与成年之间的特殊阶段，不仅是身体快速成长的时期，更是大脑进行深度“重组”和“布线”的关键期。此时，大脑如同一个精密的建筑工地，充满了高度的可塑性，对外界环境的影响异常敏感。生活中的经历，无论是积极的社交互动还是负面的压力与药物暴露，都可能在这个时期对大脑的发育轨迹产生深远影响，进而塑造个体成年后的心理健康与行为模式。在众多参与大脑发育调控的神经化学系统中，内源性大麻素系统（Endocannabinoid System, ECS）近年来备受关注。这是一个由内源性大麻素（如2-AG和AEA）、其合成与降解酶以及大麻素受体（CB1、CB2）组成的复杂信号网络。有趣的是，在青春期，ECS的各个组件呈现出独特的表达和活动模式，这使得青少年的大脑对内源性大麻素信号的变化格外脆弱。然而，一个核心的科学问题尚未得到充分解答：在青春期这个特殊窗口，人为地改变不同内源性大麻素（特别是通过抑制其降解酶来提升其水平）的信号强度，究竟会对个体青春期的即时行为以及成年后的长期行为（如社交能力和药物成瘾风险）产生怎样差异化且持久的影响？这不仅是理解大脑发育编程机制的基石，也对预防和治疗由青春期不良经历所引发的成年期神经精神疾病（如物质使用障碍和社交障碍）具有重要启示。
为了回答这些问题，由Cecilia J. Hillard和John R. Mantsch等人领导的研究团队在《Psychopharmacology》期刊上发表了一项严谨的动物实验研究。他们以青春期雄性斯普拉格-杜勒大鼠为模型，在青春期早期（出生后第31至40天）连续十天，每天给予两种不同的药物：一种是单酰基甘油脂肪酶（Monoacylglycerol Lipase, MAGL）抑制剂JZL184，旨在选择性地提高大脑中2-AG的水平；另一种是脂肪酸酰胺水解酶（Fatty Acid Amide Hydrolase, FAAH）抑制剂URB597，旨在选择性地提高AEA的水平；第三组则作为对照，仅接受载体注射。研究团队设计了一套全面的行为测试方案，旨在评估这些干预措施在青春期（测试玩耍行为和在高架十字迷宫中的焦虑样行为）和成年期（测试社会偏好、旷场行为以及可卡因自我给药和觅药行为）所产生的效应。
主要研究方法
本研究采用了系统的在体行为药理学范式。研究人员在雄性大鼠青春期的固定时间窗内进行慢性药物干预。行为评估贯穿两个生命阶段：在青春期，通过录像分析量化了社交玩耍行为（分为互动/身体玩耍、单独玩耍和探索行为），并使用高架十字迷宫评估了焦虑相关行为。进入成年期后，通过三箱社交选择测试评估了社会偏好（对陌生与熟悉伙伴或物体的选择），利用旷场实验评估了焦虑与自发活动。最后，通过手术植入静脉导管，训练大鼠进行可卡因自我给药，并依次在固定比率、渐进比率（评估觅药动机）和消退/重建（评估渴求和复吸）多种强化程序下，精确测量其觅药与用药行为。所有数据均经过规范的统计学分析（如方差分析、事后检验等）以确定组间差异。
研究结果
1. 青春期玩耍行为
在青春期（PND40）最后一次给药后两小时进行的玩耍行为测试显示，环境新奇性对所有行为均有显著促进作用。重要的是，与对照组相比，接受JZL184（提高2-AG水平）处理的大鼠，其互动/身体玩耍的时间显著增加，而单独玩耍或探索行为则未受影响。URB597（提高AEA水平）处理组则未显示出对玩耍行为的显著影响。
2. 青春期高架十字迷宫行为
在青春期（PND41）进行的高架十字迷宫测试中，无论是JZL184组还是URB597组，在开臂停留时间、开臂进入次数、开臂运动距离以及总运动距离等指标上，与对照组相比均无显著差异。这表明在测试的剂量和时间点下，青春期暂时性提高2-AG或AEA水平，并未显著改变青春期大鼠与焦虑相关的风险评估行为。
3. 成年期社会偏好
在成年期（PND65）进行的三箱社交测试中，研究发现了有趣且具有选择性的效果。在测试的第一阶段（S1，选择陌生对象或陌生大鼠 vs. 空箱），各组大鼠均显示出对社交刺激（大鼠）的偏好，但药物处理组与对照组之间无差异。然而，在第二阶段（S2，选择熟悉对象 vs. 陌生大鼠，或熟悉大鼠 vs. 陌生对象），青春期接受URB597处理的大鼠表现出对“熟悉大鼠”（相对于陌生物体）更强的偏好，其花在靠近熟悉大鼠区域的时间差显著高于JZL184组和对照组。而对“陌生大鼠”（相对于熟悉物体）的偏好则未受药物影响。这表明，青春期提高AEA水平，特异性地促进了成年期对熟悉社交伴侣的持续投入，而不影响对新奇社交刺激的初始兴趣。
4. 成年期旷场行为
在成年期（PND65-66）进行的旷场测试中，无论是对总运动距离、在中心区域停留的时间还是僵直时间进行分析，均未发现青春期JZL184或URB597处理有任何显著影响。所有组别的大鼠在第二天测试时均表现出正常的习惯化（对环境的适应）。这表明，青春期暂时性改变内源性大麻素水平，并未对成年后的基础焦虑水平或自发活动产生持久影响。
5. 成年期可卡因自我给药、消退与重建
这是本研究的另一个核心发现。在成年期进行可卡因自我给药训练后，研究团队观察到了药物特异性效应：
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固定比率（FR）自我给药：在长达14天的FR4（按4次杠杆获得一次注射）程序下，三组大鼠在可卡因摄入量和杠杆按压次数上无差异，表明药物获取的基线动机未受影响。
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渐进比率（PR）自我给药：当任务难度增加（需要按压杠杆的次数逐次递增）以评估觅药动机时，差异显现。在四天PR测试的最后一天，青春期接受JZL184处理的大鼠，其为了获得可卡因而做出的最大努力（断点）显著高于URB597组和对照组。值得注意的是，URB597组在PR测试第一天的反应也较高，但随后显著下降，这可能反映了其行为灵活性或适应性的差异，而非持续的动机增强。
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消退与重建：在撤除可卡因后的第一天（作为“渴求”的指标），JZL184组的可卡因杠杆按压次数显著高于URB597组，并有高于对照组的趋势。在后续的消退训练中，所有组别的按压行为均逐渐减少。然而，在使用不同剂量可卡因进行药物诱发重建时，三组之间无显著差异。
结论与讨论
本研究通过精密的实验设计，清晰地揭示了在青春期早期短暂提高两种主要内源性大麻素——2-AG和AEA——的水平，会对雄性大鼠成年后的行为产生差异化且持久的影响，而这些影响具有高度的行为特异性。
研究结论的核心在于：青春期内源性大麻素信号的扰动，其长期后果取决于具体被影响的通路。 抑制MAGL、提升2-AG水平（JZL184处理），主要编程了与奖赏和动机相关的神经回路。这表现为在青春期增加了社交互动玩耍，并在成年后显著增强了对可卡因的动机性觅药行为（PR测试）和药物渴求（消退初期反应）。这一发现首次将青春期的2-AG水平升高与成年后物质使用障碍风险增加联系起来，为理解青春期经历（可能通过影响2-AG信号）如何“设定”大脑对成瘾性药物的敏感性提供了新机制。相反，抑制FAAH、提升AEA水平（URB597处理），则主要编程了与社交认知和依恋相关的神经回路。它并未改变焦虑样行为或对可卡因的动机，但特异性地增强了成年个体对熟悉（而非陌生）社交伴侣的偏好。这提示青春期AEA信号在塑造成年期社会纽带或社会记忆的持久性方面扮演着独特角色，可能对自闭症谱系障碍等社交功能受损疾病的病理机制有启示意义。
此外，研究还发现，这两种干预在测试的范式下均未改变青春期或成年期的焦虑相关行为。这表明，内源性大麻素在青春期对焦虑的编程作用可能不是孤立的，而是需要与其他因素（如早期压力）相互作用才得以显现。
研究的意义重大。首先，它将青春期视为一个敏感的“编程窗口”，明确了ECS在此窗口期对塑造长期行为结局的关键作用。其次，它超越了将ECS视为单一整体的传统观点，强调了2-AG和AEA这两条通路在功能上的解离：一条（2-AG）更多地与成瘾易感性挂钩，另一条（AEA）则更多地与社交功能的精细化调节相关。这为未来开发更精准的、靶向特定内源性大麻素通路的干预策略（例如，用于治疗社交障碍或预防药物成瘾）提供了重要的临床前依据。最后，研究结果也提示，青少年使用大麻（其主要成分Δ9-THC非选择性地影响整个ECS）的长期影响，可能复杂地混合了其对2-AG和AEA信号系统的不同干扰，部分效应可能与本研究观察到的结果一致（如增加成瘾风险），而另一些效应（如减少社交玩耍）则可能相反，这突显了内源性大麻素与植物源性大麻素作用机制的差异。
当然，本研究也存在一些局限性，例如未直接测量脑内2-AG和AEA水平的变化，未使用CB1受体拮抗剂来确证效应由内源性大麻素受体介导，以及研究对象仅限于雄性大鼠等。未来的研究需要在这些方面进行拓展，并探索在青春期降低内源性大麻素水平、在不同青春发育阶段进行干预，以及考察性别差异等因素的影响。尽管如此，本项工作无疑加深了我们对青春期内源性大麻素系统在健康与疾病行为轨迹塑造中扮演复杂且分工明确角色的理解。
