《Hypertension》：Low-Dose TEL/AML/CHTD SPC Versus Standard-Dose TEL in Hypertension: Phase III RCT
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本研究是全球首个针对低剂量替米沙坦/氨氯地平/氯噻酮(TEL/AML/CHTD)单片复方制剂(SPC)与标准剂量替米沙坦单药的头对头III期试验。结果显示，三药联合治疗在降低坐位收缩压(SBP)上不仅非劣效，且具有统计学和临床意义的优效性(8周时最小二乘平均差-4.0 mmHg，P<0.01)，同时耐受性良好，为初始或转换治疗提供了有力证据。
低剂量替米沙坦/氨氯地平/氯噻酮单片复方制剂与标准剂量替米沙坦单药治疗高血压的疗效与安全性：一项III期随机对照试验
研究背景
高血压是影响全球约13亿人的首要可调控健康风险因素，然而血压控制率在不同地区存在显著差异。尽管指南日益推荐早期联合治疗，但现实临床实践中单药治疗仍占主导地位。低剂量单片复方制剂(SPC)旨在平衡疗效与安全性，同时通过简化服药方案来提高患者依从性。其中，包含血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、钙通道阻滞剂(CCB)和噻嗪样利尿剂的三联疗法是优选的初始低剂量SPC方案之一。本研究采用的组合包含替米沙坦(TEL)、氨氯地平(AML)和氯噻酮(CHTD)，三者分别具有长效、强效、血管扩张和持续血容量调节等互补的降压机制。本项III期研究旨在首次比较低剂量TEL/AML/CHTD三联SPC与标准剂量替米沙坦单药在原发性高血压患者中的疗效和安全性。
研究方法
这是一项在韩国28个临床中心开展的III期、随机、双盲、活性对照、多中心研究，于2024年5月至12月期间进行。研究方案经相关伦理委员会批准，并在clinicaltrials.gov注册（唯一标识号：NCT06348576）。
经过4周的安慰剂导入期后，将符合条件的314名受试者以1:1的比例随机分配，接受为期8周的TEL/AML/CHTD 20/2.5/6.25 mg或替米沙坦40 mg治疗。研究设计采用分层区组随机化，以基线平均坐位收缩压(MSSBP)为分层因素。为维持盲态，所有受试者每日服用一片活性药和一片与之外观一致、相匹配的安慰剂。
纳入标准为年龄≥19岁、符合条件的原发性高血压患者。在随机分组时，要求患者的MSSBP在140至<180 mmHg之间。主要疗效终点是第8周时MSSBP相对于基线的变化。采用固定序列分层控制策略，先在符合方案集(PPS)中评估非劣效性（预设非劣效性界值为3 mmHg），随后在全分析集(FAS)中评估优效性。次要终点包括第4周和第8周时血压、脉压的变化以及血压达标率和血压反应率。安全性评估包括治疗期间出现的不良事件(TEAE)、特别关注的不良事件(AESI)和严重不良事件(SAE)的发生率。
研究结果
共有314名受试者被随机分组，297人完成研究。两组的人口统计学和基线特征均衡可比。全分析集人群平均年龄为59岁，男性占70%，大多数受试者基线MSSBP<160 mmHg且近期接受过降压治疗。
疗效结果：
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主要终点：在符合方案集分析中，联合治疗组第8周MSSBP降低的LS平均差为-3.8 mmHg（95% CI: -6.7, -0.9; P=0.01），证实了相对于单药治疗的非劣效性。全分析集分析进一步证明了其优效性，LS平均差为-4.0 mmHg（95% CI: -6.8, -1.3; P<0.01）。
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次要终点：联合治疗在第4周和第8周对平均坐位舒张压(MSDBP)的降低也显著优于单药治疗（例如，第8周LS平均差-2.8 mmHg，P<0.01）。联合治疗组在第4周和第8周的血压达标率（<140/90 mmHg）和血压反应率均显著高于单药治疗组。
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亚组分析：在基线SBP、年龄、是否接受过降压治疗以及高血压病程等各亚组中，联合治疗的疗效趋势一致，均优于单药治疗，且未见显著的交互作用效应。尤其是在年龄≥60岁的患者中观察到了更大的血压降幅。疗效趋势一致性在森林图中得到了直观展示。
安全性结果：
在整个8周研究期间，两组的不良事件发生率相当。联合治疗组和单药治疗组分别有7.10%和9.55%的受试者报告了治疗期间出现的不良事件，差异无统计学意义(P=0.43)。两组各有1例（0.65% vs 0.64%）药物不良反应(ADR)报告，联合治疗组报告2例严重不良事件(SAE)，单药治疗组报告1例。无特别关注的不良事件（水肿）、严重药物不良反应、导致停药的不良事件或死亡事件报告。这表明低剂量三联SPC具有良好的耐受性和安全性。
研究讨论与结论
本研究首次通过头对头比较，为低剂量TEL/AML/CHTD三联SPC优于标准剂量替米沙坦单药提供了III期证据。约-4.0 mmHg的收缩压差异具有重要的临床意义，因为研究表明收缩压每降低5 mmHg，心血管风险可降低约10%。
本研究的优势在于其严谨的双盲随机对照设计，并证实了该联合治疗方案在包括老年人在内的不同人群中的一致疗效。其良好的安全性可能得益于各组分采用低剂量，抵消了潜在不良反应。研究中未观察到氨氯地平常见的不良反应水肿，可能与低剂量及替米沙坦、氯噻酮的抵消作用有关。
然而，研究也存在一定局限性，包括8周的短期观察无法评估长期心血管结局，缺乏与双联疗法的直接比较，仅依赖诊室血压评估，以及受试者均为韩国人群，限制了结论向其他种族的普遍适用性。未来需要更长期、多国别的研究来验证其在真实世界中的长期获益、依从性和成本效益。
研究展望
在临床实践中，许多高血压患者因担心多药联合的副作用和依从性问题而治疗不足。本研究结果突显了低剂量三联SPC作为一种有效、安全且简便的策略，有望克服这些障碍，优化高血压管理，尤其适用于老年患者或需要多药治疗的人群。它为高血压的初始治疗和强化治疗提供了新的有力选择。
