《Journal of the American Heart Association》：Proteomic Profiling of Pulmonary Function and Cardiovascular Disease Risk in the Atherosclerosis Risk in Communities Study
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该研究通过ARIC（社区动脉粥样硬化风险）队列的大规模蛋白质组学分析，系统揭示了肺功能与慢性阻塞性肺疾病（COPD）、冠心病（CHD）、心力衰竭（HF）及全因死亡风险之间的共同蛋白标志物。研究鉴定出364个与FEV1/FVC（1秒用力呼气容积/用力肺活量）持续相关的蛋白，其中112个与上述四种结局事件均显著相关；并发现STAT3、MIC-1（GDF15）、apoA-II、TPST1、整合素a1b1及BLC（CXCL13）等6个蛋白对肺功能具有潜在的逆向因果效应。尤其整合素a1b1，在孟德尔随机化分析中显示出与COPD、CHD及HF风险一致的负向关联，为心肺共病机制提供了新见解，并提示了未来干预的潜在靶点。
研究背景与目的
肺功能下降是心血管疾病（CVDs）风险增加的重要预测因子，但其背后的分子机制尚不明确。本研究旨在利用ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）前瞻性队列的数据，系统地鉴定与肺功能测量指标（FEV1和FVC）相关的循环蛋白生物标志物，并探究这些蛋白对慢性阻塞性肺疾病（COPD）、冠心病（CHD）、心力衰竭（HF）以及全因死亡率等临床结局事件的长期影响。
研究方法与人群
研究数据来源于ARIC队列的白人和黑裔美国参与者，分析了两个时间点（访视2：N=11,354，平均年龄57岁；访视5：N=3,517，平均年龄75岁）的蛋白质组数据。共检测了4766种血浆蛋白。研究分析分为两部分：首先，采用线性回归模型，在校正年龄、性别、种族、研究地点、吸烟状况、身体质量指数（BMI）及估计肾小球滤过率（eGFR）等混杂因素后，评估各蛋白水平与FEV1和FVC的横断面关联。然后，利用访视2的蛋白测量数据，分别采用逻辑回归（COPD）和Cox比例风险模型（CHD、HF、死亡率），评估这些与肺功能相关的蛋白对四种远期结局事件的影响。此外，研究还进行了通路富集分析和两样本孟德尔随机化（MR）分析，以探索潜在的生物学通路和因果关联。
主要结果
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与肺功能相关的蛋白质谱：在分析的4766个蛋白中，共有364个蛋白在两个时间点均与FEV1和FVC显著相关（FDR<0.05）。其中，94个蛋白与肺功能呈正相关，270个呈负相关。例如，MMP-12、HTRA1和CRP对FEV1和FVC的负面影响最大，而NAR3则显示出最强的正面影响。这一发现在英国生物银行（UKB）和弗雷明汉心脏研究（FHS）中也得到了高度一致的验证。
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通路富集分析：对与肺功能相关的363个蛋白进行通路富集分析，鉴定出87个显著富集的基因本体生物过程通路，其中5个通路与肺或心脏功能密切相关，包括“血管系统发育调节”和“呼吸系统发育”等。值得注意的是，NOTCH1和VEGFA基因出现在这5个通路中的4个里，表明它们在连接心肺功能中扮演了核心角色。
- 3.
蛋白与临床结局事件的关联：在364个肺功能相关蛋白中，有112个蛋白与COPD、CHD、HF及全因死亡率这四种结局事件均显著相关。其中，86个蛋白与风险增加相关，26个与风险降低相关。例如，HE4和MIC-1对所有四种结局事件均表现出最强的风险增加效应（OR/HR范围：1.28–1.42），而ERBB1和CILP2则表现出最强的风险降低效应（OR/HR范围：0.76–0.85）。多数蛋白显示出线性剂量-反应关系。研究还观察到某些蛋白（如suPAR）的效应存在种族和性别差异。
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潜在的因果效应探索（孟德尔随机化分析）：在112个与全部结局相关的蛋白中，孟德尔随机化分析发现，有6个蛋白与FEV1和FVC存在潜在的逆向因果关系（FDR<0.05），即遗传预测的更高水平的这些蛋白会导致更低的肺功能。这6个蛋白是：STAT3、MIC-1、apoA-II、TPST1、整合素a1b1以及BLC。其中，整合素a1b1尤为突出，它不仅与肺功能呈负相关，其遗传预测水平还与COPD、CHD和HF风险的增加呈一致的负向关联，提示了其在心肺疾病共同病理生理学中的核心作用。
结论与意义
这项大规模蛋白质组学研究在种族多样化的ARIC队列中，首次系统地揭示了连接肺功能与多种远期不良健康结局（COPD、CHD、HF、死亡）的共同蛋白网络。研究不仅验证了如CRP、MIC-1等已知的炎症标志物，还发现了HTRA1、IGFALS等新的关联蛋白。特别重要的是，通过孟德尔随机化分析，研究为STAT3、MIC-1、apoA-II、TPST1、整合素a1b1和BLC这6个蛋白与肺功能之间的潜在因果关联提供了证据，并将整合素a1b1确立为连接心肺疾病风险的一个关键且一致的生物标志物。这些发现增进了我们对心肺共病背后分子机制的理解，并指出了未来可用于风险预测、疾病监测和靶向干预的潜在蛋白质标志物。其中，整合素a1b1尤其被视为一个极具前景的干预靶点，值得未来开展深入的机制和转化研究。
