《Journal of the American Heart Association》：Circulating Ketone Bodies and Incident Cardiovascular Outcomes and Mortality: Insights From the UK Biobank
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本研究发现，在基线时没有心血管疾病的普通人群中，内源性酮体水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭、中风和死亡的风险增加有关，这挑战了酮体作为“替代能量”的普遍认知。监测酮体水平或可成为评估心血管风险的新生物标志物。
背景
心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）是全球主要的健康问题，持续推动着新生物标志物的探索，以期改善风险评估和干预策略。酮体（Ketone Bodies, KB）包括β-羟基丁酸（β-OHB）、乙酰乙酸和丙酮，是机体在碳水化合物供应不足（如禁食、运动、妊娠或生酮饮食）时产生的代谢产物。它们由肝脏利用脂肪酸合成，长期以来被认为是能量来源，尤其在心脏和大脑中。先前实验模型表明，酮体对炎症、氧化应激、内皮功能和心脏重塑具有积极作用，可能通过信号传导、翻译后修饰和基因转录等途径对CVD发展起潜在保护作用。例如，β-OHB输注被发现能改善射血分数降低的心力衰竭（Heart Failure, HF）患者的心肌收缩力。然而，最近的流行病学研究却揭示了循环酮体水平与不良心血管结局之间的关联，为代谢健康及其对死亡率风险的影响提供了一个独特的、且可能令人担忧的视角。这些发现使酮体与心血管健康的关系变得复杂，挑战了其在特定情境下被认为的积极作用。本研究旨在利用英国生物样本库（UK Biobank, UKB）的大规模队列数据，探究基线无CVD的人群中，循环酮体水平与心血管事件及全因死亡率之间的关联。
方法
这项分析使用了来自英国生物样本库的数据。UKB是一项基于英国成年居民的大型前瞻性观察队列研究。本研究纳入了90,987名基线时无动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）或心力衰竭的参与者。主要暴露因素是总酮体（β-OHB、乙酰乙酸和丙酮之和），通过Nightingale Health公司的核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance, NMR）平台测量。
主要结局指标为ASCVD、HF和全因死亡，次要结局指标包括心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）、缺血性中风和CVD死亡。所有结局均基于《国际疾病分类第九版》（ICD-9）和第十版（ICD-10）的代码定义。研究者收集了包括人口统计学特征、生活方式、病史和多种临床指标在内的基线数据作为协变量。使用经过不同级别调整的Cox比例风险模型分析总酮体（以10倍为增量）与结局事件的风险比（Hazard Ratio, HR）。此外，研究还通过限制性立方样条模型评估了总酮体与各结局之间的非线性关系，并分别分析了三种酮体（β-OHB、乙酰乙酸和丙酮）的独立关联。
结果
参与者平均年龄为56.4岁，54.7%为女性，中位随访时间为13.4年。根据总酮体水平将参与者分为三组（T1、T2、T3），基线特征比较显示，酮体水平较高的参与者年龄更大，更可能是当前或既往吸烟者，血压更高，糖尿病患病率更高，低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇水平也更高。有趣的是，酮体水平较高组的碳水化合物、脂肪、蛋白质及总能量摄入反而更低。
在中位13.4年的随访期内，高酮体水平与主要及次要结局事件的发生率升高相关。具体而言：
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总酮体每增加10倍，调整后的风险比（Model 3）显示，ASCVD风险增加31%（HR, 1.31 [95% CI, 1.18–1.46]）。
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总酮体每增加10倍，HF风险增加44%（HR, 1.44 [95% CI, 1.24–1.67]）。
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总酮体每增加10倍，全因死亡风险增加51%（HR, 1.51 [95% CI, 1.38–1.66]）。
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总酮体每增加10倍，中风风险增加37%（HR, 1.37 [95% CI, 1.11–1.69]），心血管死亡风险增加69%（HR, 1.69 [95% CI, 1.43–2.00]）。
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总酮体水平与心肌梗死风险之间没有观察到统计学上的显著关联。
限制性立方样条分析揭示了总酮体水平与ASCVD、HF、全因死亡和CVD死亡之间存在非线性关系（非线性检验P<0.05），提示酮体浓度对心血管风险的影响可能存在一个阈值效应，即超过某一水平后风险显著增加。然而，与心肌梗死的关联并不显著。
当分别考察三种酮体时，结果与总酮体基本一致。β-OHB、丙酮和乙酰乙酸水平升高均与ASCVD、HF、全因死亡、中风和CVD死亡的风险增加相关，但与心肌梗死无显著关联。值得注意的是，在这三种酮体中，丙酮与心血管不良结局的关联强度似乎最大。敏感性分析将体力活动和膳食摄入作为协变量纳入后，结果保持一致，表明该关联具有稳健性。此外，在亚组分析中，未发现性别、糖尿病、BMI或高血压等因素显著改变了酮体与心血管结局之间的关联。
讨论
这项在无ASCVD或HF的大型人群队列中进行的研究发现，循环总酮体水平升高与不良心血管事件和死亡风险增加有关。这一发现挑战了酮体作为“有益代谢燃料”的传统观点，提示其可能反映了潜在的代谢应激状态。
其潜在机制尚未完全阐明。酮体在信号通路、翻译后修饰和基因转录中扮演重要角色，影响内皮功能、炎症、细胞增殖、氧化应激和心脏重塑。在某些情境下（如禁食、SGLT2抑制剂治疗或酮体补充），酮体水平暂时升高可能对心肌功能和代谢有益。然而，研究观察到的是普通人群在非空腹状态下基线酮体水平与长期风险的关联。这种循环酮体水平的慢性升高，可能反映了机体处于胰岛素抵抗、亚临床心血管功能障碍或其他形式的全身性代谢应激状态，而非一种保护性适应。酮体或许是这种病理生理状态的“标志物”，而非直接致病因素。
该研究结果与先前一些队列研究相一致，支持了酮体作为心血管风险预测因子的潜力。尤其有趣的是，酮体水平与心肌梗死无显著关联，这可能暗示心肌局部酮体代谢与外周循环酮体水平存在差异，或者反映了不同心血管疾病病理生理机制的特异性。丙酮作为乙酰乙酸分解的惰性副产物，其水平可能更能直接反映酮体生成速率，本研究中其与心血管结局的强关联也支持这一点。
本研究存在一些局限性。作为观察性研究，无法确立因果关系，可能存在未测量的混杂因素。数据部分依赖于自我报告，可能引入偏倚。UKB队列主要为欧洲裔，且酮体测量采用特定NMR平台，结论推广到其他人群需谨慎。研究采用单次基线酮体测量，无法评估其随时间的动态变化对风险的影响。此外，研究未记录受试者的具体饮食模式（如生酮饮食）或可能影响酮体水平的药物使用情况。
结论
总而言之，这项研究为循环酮体水平升高与基线无CVD个体未来发生不良心血管结局及全因死亡风险增加之间的关联提供了有力证据。这些发现表明，监测循环酮体水平或许可以作为一个有价值的生物标志物，用于识别心血管事件和死亡风险较高的个体。未来的研究应致力于阐明酮体代谢与心血管结局关联的潜在机制，并探索将酮体水平监测纳入临床心血管风险评估策略的实用价值。
