《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Outcome Predictors in Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Associated With Multiple Sclerosis Treatments: A Multicenter Cohort Study
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这篇研究针对多发性硬化(MS)患者在接受疾病修饰治疗(DMTs)时并发JC病毒(JCV)再激活导致的进行性多灶性脑白质病(PML)这一严重并发症，通过一项覆盖42个中心(2009–2022年)的多中心回顾性队列研究，系统分析了94例患者的临床数据。研究旨在识别与12个月后不良功能结局（采用改良Rankin量表[mRS]评估）相关的预测因子，并特别评估了PML-免疫重建炎症综合征(PML-IRIS)、血浆置换(PlEx)和皮质类固醇治疗对预后的确切影响。研究发现，较高的基线残疾水平、脑脊液(CSF)中较高的JCV病毒载量以及出现症状性PML是预后不良的独立预测因素，而PML-IRIS的发生则与更好的功能结局相关。研究结果为临床医生在管理此类医源性PML，尤其在决定是否使用PlEx、皮质类固醇以及处理PML-IRIS方面，提供了重要的决策依据。
引言
进行性多灶性脑白质病(PML)是一种由JC病毒(JCV)在免疫抑制背景下再激活引起的神经系统感染性并发症。在多发性硬化(MS)领域，PML已成为使用疾病修饰治疗(DMTs)时最严重的医源性风险之一。虽然那他珠单抗(NTZ)是最常涉及的药物，但鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂(S1P-RM)、富马酸二甲酯(DMF)和奥瑞珠单抗也有相关病例报道。PML的管理核心是重建大脑内针对JCV的特异性免疫应答，这需要停用免疫抑制治疗。临床实践中常用血浆置换(PlEx)来加速NTZ的清除，但其对改善生存或功能结局的疗效存在争议。皮质类固醇在预防免疫重建炎症综合征(IRIS)方面未显示获益，甚至可能阻碍针对JCV的免疫反应，但用于已出现IRIS征象的患者可能有助于降低发病率和死亡率。此外，免疫重建过程可能因PML-免疫重建炎症综合征(PML-IRIS)而变得复杂，PML-IRIS表现为与过度免疫反应相关的炎症体征相关的临床恶化。尽管在NTZ相关PML中常见，但IRIS在其他DMT相关病例中似乎较少见。MS复发在NTZ和S1P-RM停药后也有描述。考虑到MS治疗方案的快速发展和PML等机会性疾病令人不满意的预后，本研究旨在明确影响DMT相关PML结局的因素，并特别评估PML-IRIS、皮质类固醇和PlEx对12个月残疾的确切贡献。
方法
本研究是一项回顾性队列研究，收集了在MS DMT治疗背景下发生的连续性JCV感染（PML或颗粒细胞神经元病）数据。研究纳入了2009年至2022年间在参与中心就诊、根据2013年美国神经病学学会标准确诊、很可能或可能患有PML或JCV颗粒细胞神经元病的所有成年MS患者。主要目标是识别与12个月时功能结局相关的因素，使用改良Rankin量表(mRS)进行评估。次要目标包括识别PML-IRIS的预测因子，以及识别PML后第一年内MS复发的预测因子。统计分析采用有序逻辑回归分析12个月时的mRS，采用二项逻辑回归分析PML-IRIS发生和MS复发。
结果
研究最终纳入了来自8个国家42个国际中心的94例患者。大多数患者(n = 72, 77%)在NTZ治疗期间发生PML，较少病例与S1P-RM (n = 21, 22%)和DMF (n = 1, 1%)相关。12个月生存率为91.5%，中位mRS为3[IQR: 2–4]。
功能结局分析显示，获得良好结局（mRS ≤3）的患者与不良结局（mRS >3）的患者在基线特征上存在差异。良好结局更常见于男性患者、复发缓解型MS患者、疾病持续时间较短的患者以及基线残疾程度较低的患者。在诊断时，良好结局患者的脑脊液中JCV载量更低。急性期管理策略在两组间基本一致，PML-IRIS发生率（73% vs 82%）和皮质类固醇使用率（81% vs 70%）相似。在NTZ相关病例中，PlEx使用率也相当。PML后重新引入DMT在良好结局患者中更普遍。
多变量有序回归分析确定了几个不良结局的独立预测因子：较高的PML前残疾（EDSS；校正后OR：1.95 [95% CI 1.46–2.60], p< 0.001）、症状性起病（校正后OR：3.93 [1.23–12.55], p= 0.021）以及较高的初始脑脊液JCV病毒载量（校正后OR：2.45 [1.55–3.87], p< 0.001）。值得注意的是，PML-IRIS的发生与良好结局独立相关（校正后OR：0.28 [0.09–0.86], p= 0.025）。皮质类固醇（校正后OR：0.84 [0.31–2.27], p= 0.737）和PlEx（校正后OR：2.15 [0.83–5.57], p= 0.117）均未显示出对残疾结局的影响。
在PML-IRIS预测因子分析中，单变量分析证实NTZ治疗增加了发生PML-IRIS的风险，而年龄较大和PML起病时受累脑区较多与风险降低相关。PlEx在单变量分析中似乎与PML-IRIS风险增加相关，但在多变量模型中不显著。在NTZ治疗患者亚组中，早期（<4周）进行PlEx与更高的PML-IRIS风险相关。
在MS复发预测因子分析中，PML后MS复发活动很常见，发生率为40%。多变量分析证实，较高的初始脑脊液JCV载量是防止MS复发的独立保护因素（校正后OR：0.63 [0.43–0.93], p= 0.020）。
讨论
本研究利用大型多中心队列阐明了影响MS相关医源性PML结局的参数。结果证实，PML前的残疾程度、症状性表现以及PML发病时较高的脑脊液JCV载量是发病12个月后不良结局的预测因子。PML-IRIS的发生与长期残疾风险降低相关。研究未能证明PlEx对PML结局或发生PML-IRIS的风险有显著的总体影响，但有限的患者数据表明，早期给予PlEx可能与PML-IRIS风险增加有关。同样，未发现皮质类固醇对PML结局有影响。研究还意外发现，较高的JCV载量与较低的MS复发风险相关，这可能反映了重度残疾患者MS活动评估的偏倚，或提示高水平的JCV复制可能通过诱导T细胞耗竭等机制调节中枢神经系统的整体免疫反应。
本研究存在回顾性设计和临床记录异质性等局限性，且NTZ病例占主导，可能限制结果对其他非NTZ疗法的普适性。然而，研究结果强化了早期PML检测、病前功能状态和脑脊液JCV载量作为MS相关PML关键预后指标的重要性，强调了管理医源性PML的复杂性，并指出需要个体化治疗策略和前瞻性研究来优化护理。
