《Journal of the American Heart Association》：Safety and Efficacy of Early Aspirin Administration After Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke (TREND‐IVT): Rationale and Design of a Multicenter, Randomized, Placebo‐Controlled Clinical Trial
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本综述旨在评估在急性缺血性卒中（AIS）患者接受静脉溶栓（IVT）后3小时内给予300 mg阿司匹林（与安慰剂对照）的安全性和有效性。该研究聚焦于解决IVT后早期神经功能恶化（END）这一临床难题，通过探索更早启动抗血小板治疗来稳定血管再通、改善患者90天功能预后（mRS 0-1），有望为优化AIS的急性期治疗策略提供高级别循证医学证据。
引言背景
静脉溶栓（IVT）是急性缺血性卒中（AIS）标准治疗方法，但其后20%-34%的患者会发生血管再闭塞和早期神经功能恶化（END），导致不良预后。血小板活化增强是导致这一现象的关键机制，其峰值通常出现在启动rt-PA溶栓后的2小时内。然而，出于对出血风险的担忧，当前指南建议将抗血小板治疗（如阿司匹林）的启用时间推迟至溶栓后24小时。既往ARTIS研究发现，在rt-PA后90分钟内静脉给予阿司匹林会增加症状性颅内出血（sICH）风险。然而，该研究设计存在局限（如未排除大血管闭塞患者、未要求用药前复查影像以排除颅内出血）。随着卒中管理理念和技术进步，重新评估早期阿司匹林给药的风险与获益显得尤为必要。TREND-IVT试验（静脉溶栓后早期阿司匹林治疗急性缺血性卒中试验）正是为了验证这一假设而设计。
研究方法
TREND-IVT是一项研究者发起的、多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲的3期临床试验。其试验设计流程图清晰地展示了从患者筛选、随机分组到治疗与随访的全过程。
患者人群
研究纳入年龄≥18岁、在症状出现4.5小时内接受阿替普酶或替奈普酶IVT治疗，且非计划进行血管内治疗的AIS患者。关键纳入标准包括：IVT启动后1小时评估的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分>5分。重要的排除标准则旨在聚焦可能从抗血小板治疗中获益且出血风险相对可控的人群，包括：影像证实为大血管闭塞（LVO）所致卒中、溶栓后影像确认颅内出血、明确或疑似心源性卒中、其他特定病因卒中（如烟雾病、动脉夹层）、卒中前1周内使用过抗血小板药物或48小时内使用过新型口服抗凝药、卒中前改良Rankin量表（mRS）评分>1、存在抗血小板治疗禁忌症（如凝血障碍、过敏）等。
干预与对照
符合条件并按1:1随机分组的患者，在启动IVT后3小时内接受干预：实验组接受3片阿司匹林肠溶片（含300mg阿司匹林），对照组接受3片外观相同的安慰剂片。药物需在随机化后15分钟内咀嚼服用（吞咽困难者可碾碎经鼻胃管给药）。从IVT后24小时开始，两组均按照现行指南启动标准的抗血小板二级预防治疗（如每日100mg阿司匹林、75mg氯吡格雷或双联抗血小板治疗）。
研究结局
主要疗效结局是随机分组后90天达到优异功能预后（mRS评分为0-1分）的患者比例。次要疗效结局包括30天时mRS 0-1、90天时mRS 0-2、90天mRS的等级位移分析、神经功能改善（定义为溶栓后48小时NIHSS评分较基线下降≥2分）以及早期神经功能恶化（定义为溶栓后24小时内NIHSS评分较恶化前最低值增加≥4分）。主要安全性结局是48小时内基于ECASS III标准的症状性颅内出血（sICH）发生率。其他安全性终点包括48小时内任何颅内出血、90天内全身性出血、卒中复发、其他血管事件、全因死亡以及任何不良事件。
样本量与统计分析
基于既往研究，假设标准治疗组90天mRS 0-1的比例为0.6，并预期早期阿司匹林治疗能带来8%的绝对改善。在α=0.05（双侧）和把握度80%的条件下，按1:1分组需要1124例患者。考虑到约5%的失访、撤同意或随机后未治疗等情况，最终计划纳入1184例患者（每组592例）。主要分析将采用意向性治疗和符合方案集分析。主要疗效结局将使用改良Poisson回归进行分析，并针对年龄、性别、基线NIHSS评分等预设协变量进行调整。
讨论与展望
IVT后早期神经功能恶化的机制多元，除了血小板活化和血栓形成，还可能涉及侧支循环衰竭、血压波动、高血糖诱导的兴奋性毒性等，抗血小板治疗对此可能无效。因此，TREND-IVT试验通过排除心源性卒中、大血管闭塞等患者，富集了动脉粥样硬化性卒中人群，理论上这部分患者的END更可能源于血栓形成，从而对IVT背景下的抗血小板治疗反应更好。该策略旨在解决溶栓后管理中的一个关键未满足需求，并为制定更个性化的END预防策略奠定基础。与既往ARTIS研究不同，本试验通过严格的影像学排除标准（排除LVO和颅内出血）及患者筛选，旨在增强研究安全性，降低颅内出血风险。研究采用咀嚼给药的方式，旨在利用此前研究证实的15分钟内即可抑制血小板聚集的优势，在IVT后凝血反应高峰期内快速起效。
结论
TREND-IVT试验的结果将阐明，对于接受IVT治疗的AIS患者，在启动溶栓后3小时内启用阿司匹林抗血小板治疗是否安全，并能改善其90天的功能预后。这项3期试验有望为提升IVT治疗效果提供一种充满前景的新策略。
