《JHEP Reports》：Impact of sex on chemotherapy toxicity and efficacy in biliary tract cancer: analysis of ABC, BILCAP trials and population data
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胆道癌（BTC）患者化疗的疗效与毒副作用是否存在性别差异？本研究分析ABC、BILCAP随机试验及英国人群数据发现，接受姑息/辅助化疗的女性患者3/4级疲劳、恶心呕吐发生率显著高于男性；在BILCAP试验中，辅助卡培他滨使男性生存获益更明显（HR=0.71），而胆囊癌女性患者总生存期优于男性。这提示性别是BTC化疗反应与毒性差异的重要决定因素，对未来临床试验设计具有启示意义。
胆道癌（Biliary Tract Cancer, BTC）是一组预后较差的恶性肿瘤，包括胆管癌（Cholangiocarcinoma）和胆囊腺癌（Gallbladder Adenocarcinoma, GBC）。在癌症治疗领域，越来越多的证据表明，患者的生物学性别（Sex）是影响治疗反应和毒副作用的一个重要变量，这种现象被称为“癌症中的性别二态性（Sexual Dimorphism）”。例如，在胃肠道癌症中，弥漫型胃癌和右半结肠癌在女性中更为常见，而直肠癌在男性中更常见。更重要的是，性别差异会影响药物代谢，多项研究报告指出，女性在接受各种抗癌治疗时往往经历更严重的毒性反应。然而，对于标准治疗方案已经确立的胆道癌，性别对治疗结果的具体影响尚不明确。这是否意味着男性和女性患者从同样的化疗方案中获益相同？他们经历的副作用又是否一致？这些问题对于实现精准医疗、优化患者护理至关重要。
为了回答这些问题，由Anna D. Wagner等人领导的研究团队进行了一项大规模的分析。他们整合了来自四项前瞻性随机对照试验（RCTs）（包括ABC-02、ABC-03、ABC-04和BILCAP研究）的个体患者数据，以及来自英格兰的大规模人群数据，系统比较了男性和女性BTC患者在接受姑息性或辅助性化疗时的毒副作用（AEs）和疗效（总生存期OS等）。这项研究旨在揭示性别在BTC治疗中的潜在影响，其成果发表在《JHEP Reports》上。
研究人员主要运用了几项关键方法学。首先是回顾性队列研究设计，对来自多项RCTs（共994名患者）和英国国家癌症登记与分析服务（NCRAS）及系统性抗癌治疗（SACT）数据库（共3953名患者）的数据进行整合分析。其次是统计学分析，包括使用逻辑回归模型比较不同性别间不良反应的发生率（以比值比OR表示），以及使用卡普兰-梅耶（Kaplan-Meier）生存分析和考克斯比例风险回归模型（Cox Regression） 来比较生存结局（以风险比HR表示），并进行了交互作用检验（Interaction Tests） 以评估性别对疗效的影响是否因治疗方案而异。
研究结果部分从患者特征、耐受性和疗效等多个维度展开。
患者特征：试验数据集共纳入994名患者（男性49%，女性51%），其中770名可评估不良反应。人群数据集包含3953名患者（男性46%，女性54%）。基线特征显示，胆囊癌在女性中更常见（试验数据女性34% vs 男性15%）。
耐受性：在ABC试验（使用顺铂+吉西他滨方案）中，女性患者出现3/4级疲劳的几率显著更高（OR: 2.18; 95% CI: 1.02, 4.67, p=0.045），呕吐（OR: 1.97, p=0.052）和恶心（OR: 1.99, p=0.14）的发生率也更高（虽然后两者未达统计学显著性）。在BILCAP试验（使用辅助卡培他滨）中，女性疲劳发生率也更高（OR: 2.31, p=0.13）。具体而言，女性更易发生临床不良反应如恶心（74.2% vs 56.2%, p<0.01）、呕吐（52.3% vs 35.4%, p<0.01）和脱发（32.4% vs 14.6%, p<0.01），而男性则更易发生实验室异常，如血小板减少（56.2% vs 43.6%, p<0.01）和肌酐升高（10.8% vs 5.9%, p=0.04）。
疗效：
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ABC研究（姑息化疗）：男性和女性的中位总生存期（OS）无显著差异（女性10.6个月 vs 男性10.2个月；HR: 0.94, p=0.45）。无进展生存期（PFS）亦无差异。
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BILCAP研究（辅助化疗）：在整个人群中，女性OS优于男性（中位OS: 49.6个月 vs 35.1个月；HR: 0.76, p=0.04）。进一步分析显示，辅助卡培他滨对男性的生存改善更为明显（HR: 0.71, 95% CI 0.50-1.00, p=0.048），而对女性的益处较小且未达显著性（HR: 0.91, 95% CI 0.63-1.32, p=0.625）。特别值得注意的是，在胆囊癌亚组患者中，女性显示出显著优于男性的OS（HR: 0.48, 95%CI: 0.24, 0.98, p=0.04）和无复发生存期（RFS，HR: 0.52, p=0.057）。
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人群研究：在现实世界数据中，接受顺铂+吉西他滨姑息治疗或卡培他滨辅助治疗的患者，其OS在性别间均未发现统计学显著差异，但趋势与试验数据一致。
研究结论与讨论部分对上述发现进行了总结和阐释。本分析揭示了在BTC化疗中存在具有临床意义的性别差异。在毒性方面，女性患者在接受以顺铂为基础的化疗时，发生严重恶心、呕吐和疲劳的风险显著更高，这可能与顺铂的药代动力学性别差异有关。相反，男性则表现出更高的血液学毒性风险，如血小板减少。这表明，吉西他滨和顺铂的生物学最佳剂量可能因性别而异，未来应考虑制定性别特异性的支持治疗方案以降低不良反应。
在疗效方面，尽管在晚期ABC研究中未发现生存差异，但在早期疾病的BILCAP研究中发现了有趣的趋势。辅助卡培他滨给男性患者带来的生存获益（HR 0.71）比女性（HR 0.91）更明显。与此同时，无论是否接受辅助治疗，患有胆囊癌的女性其生存期都优于男性，这强烈提示性别与胆囊癌生物学之间存在交互作用，可能与女性生殖因素有关。这些发现强调了性别作为化疗反应和癌症生物学重要决定因素的角色。
本研究的意义重大。它首次结合RCT数据和真实世界数据，为BTC治疗中的性别差异提供了颗粒度较高的证据。研究结果提示，在设计未来的BTC临床试验时，必须考虑性别因素，并进行预设的亚组分析，以更准确地评估治疗获益与风险。特别是对于女性胆囊癌患者，需要重新评估辅助卡培他滨治疗的获益风险比，并探索其他治疗选择。这项研究增进了我们对“癌症性别二态性”的理解，推动了向更个性化、更公平的癌症治疗迈进了一步。当然，研究也存在局限性，如样本量限制、事后分析的属性以及缺乏药代动力学数据等，需要在未来前瞻性研究中加以验证和完善。
