《Journal of Affective Disorders》：Neuroticism as a protective factor for cardiomyopathy: A mediation Mendelian randomization study
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本研究通过孟德尔随机化发现神经质升高与原发性非缺血性心肌病风险降低相关，并识别13种循环蛋白（KLRC4、THPO、PRLH等）介导该效应，涉及免疫、造血及神经内分泌通路。
王梦梦|滕天琪|莫德刚|陈睿|徐家超|董志涵|张宁|余海初
中国山东省青岛市青岛大学附属医院心脏病科，邮编266000
摘要
背景
尽管神经质与其它心血管疾病有关，但其与心肌病（CM）之间的关联仍需进一步探索。
目的
利用两步、全蛋白质组范围的孟德尔随机化（MR）框架，研究遗传预测的神经质对心肌病风险的因果效应，并识别这种关联的循环蛋白介导因子。
方法
我们使用了来自英国生物银行（UK Biobank，神经质数据量：393,411–374,323）和FinnGen（心肌病数据量：159,811–218,792）的基因组广关联（GWAS）数据进行两样本MR研究。通过逆方差加权MR、多变量MR、反向方向MR以及全蛋白质组范围的两步介导MR方法得出因果估计值，以识别循环蛋白介导因子。
结果
遗传预测的较高神经质水平与较低的心肌病风险存在因果关联（IVW OR = 0.85–0.88，P < 0.05），这一结果在两个数据集的神经质和心肌病表型中均得到验证。全蛋白质组范围的介导分析确定了13种显著介导这种保护作用的循环蛋白（P < 0.05），其中KLRC4（10.89%）、THPO（9.49%）和PRLH（9.25%）的贡献最大。对于所有介导因子，较高的神经质水平都与蛋白质水平升高相关，而蛋白质水平的升高又与较低的心肌病风险相关。敏感性分析未发现异质性或水平多效性的证据（P > 0.05），从而支持了研究结果的稳健性。
结论
我们的研究提供了遗传学证据，表明较高的神经质水平与较低的原发性（非缺血性）心肌病风险存在因果关联，这种关联部分由参与免疫、造血和神经内分泌途径的循环蛋白介导。
引言
心肌病（CM）的起源可以追溯到1949年，当时Evans报告了一例家族性不明原因的心肌肥大病例（Gaunt和Lecutier，1956年）。1957年，Brigden首次引入“CM”（非冠状动脉性CM）这一术语来描述特发性心肌病患者（Brigden，1957年）。最初，所有心肌病都被认为是特发性的，即没有已知的原因。然而，随着研究的进展，人们对心肌病的理解逐渐加深。2006年，美国心脏协会更新了CM的定义，将其描述为一组由遗传和环境因素引起的心脏疾病，其特征是异常的电机械活动，表现为不适当的室性肥大或扩张（Maron等人，2006年）。严重的心肌病可能导致心血管死亡或进行性心力衰竭（Paldino等人，2022年）。目前，心肌病根据临床观察到的表型表现进行分类，包括肥厚型心肌病（HCM）、扩张型心肌病（DCM）、致心律失常性右心室发育不良/CM（ARVD/C）和长QT综合征（LQT）；不符合这些亚型的病例被单独归类（Yamada和Nomura，2021年）。诊断心肌病具有挑战性，需要多次临床评估，35岁以下人群中超过50%的猝死事件与心肌病有关（McKenna等人，2017年）。成人HCM的患病率估计约为1/250至1/500，主要影响青少年和年轻人，儿童中较为罕见（Maron等人，1995年；Semsarian等人，2015年）；DCM的发病率和患病率大约是HCM的两倍（Weintraub等人，2017年；Hershberger等人，2013年）；ARVC的发病率预计在1/2000至1/5000之间（Marcus等人，2010年；Nava等人，2000年）。研究人员已经确定了超过100个与心肌病相关的基因，包括与HCM相关的MYH7基因和与DCM相关的ACTC1基因（Olson等人，1998年；McNally和Mestroni，2017年；Pugh等人，2014年）。总体而言，心肌病的发病率正在上升，死亡率仍然很高；因此，识别新的风险因素或保护性预测因子具有重要的临床意义。
引言（续）
心肌病（CM）的起源可以追溯到1949年，当时Evans报告了一例家族性不明原因的心肌肥大病例（Gaunt和Lecutier，1956年）。1957年，Brigden首次引入“CM”（非冠状动脉性CM）这一术语来描述特发性心肌病患者（Brigden，1957年）。最初，所有心肌病都被认为是特发性的，即没有已知的原因。然而，随着研究的进展，人们对心肌病的理解逐渐加深。2006年，美国心脏协会更新了CM的定义，将其描述为一组由遗传和环境因素引起的心脏疾病，其特征是异常的电机械活动，表现为不适当的室性肥大或扩张（Maron等人，2006年）。严重的心肌病可能导致心血管死亡或进行性心力衰竭（Paldino等人，2022年）。目前，心肌病根据临床观察到的表型表现进行分类，包括肥厚型心肌病（HCM）、扩张型心肌病（DCM）、致心律失常性右心室发育不良/CM（ARVD/C）和长QT综合征（LQT）；不符合这些亚型的病例被单独归类（Yamada和Nomura，2021年）。诊断心肌病具有挑战性，需要多次临床评估，35岁以下人群中超过50%的猝死事件与心肌病有关（McKenna等人，2017年）。成人HCM的患病率估计约为1/250至1/500，主要影响青少年和年轻人，儿童中较为罕见（Maron等人，1995年；Semsarian等人，2015年）；DCM的发病率和患病率大约是HCM的两倍（Weintraub等人，2017年；Hershberger等人，2013年）；ARVC的发病率预计在1/2000至1/5000之间（Marcus等人，2010年；Nava等人，2000年）。研究人员已经确定了超过100个与心肌病相关的基因，包括与HCM相关的MYH7基因和与DCM相关的ACTC1基因（Olson等人，1998年；McNally和Mestroni，2017年；Pugh等人，2014年）。总体而言，心肌病的发病率正在上升，死亡率仍然很高；因此，识别新的风险因素或保护性预测因子具有重要的临床意义。
研究设计
本研究采用两步、全蛋白质组范围的介导MR设计，研究遗传预测的神经质对心肌病的因果效应，包括广泛的诊断类别和临床相关的亚型，如原发性/内在性、非缺血性、肥厚型心肌病（HCM）和扩张型心肌病（DCM）。我们选择了与神经质显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs），并以心肌病的发病率作为结果变量。
工具变量的识别及弱工具变量偏倚的评估
为了探索神经质/神经质评分与心肌病之间的关系（包括无排除对照的病例），我们进行了MR分析。在消除了连续不平衡的SNPs后，我们从GWAS研究中选择了104个与神经质相关的SNPs（R2 < 0.001，P < 5 × 10??）和108个与神经质评分相关的SNPs（R2 < 0.001，P < 5 × 10??）。这些SNPs的F统计量均超过10，表明结果没有受到不足强度的偏倚。
讨论
迄今为止，心肌病仍然是临床心脏病学中的一个重要挑战。本研究采用两样本MR分析，探讨了神经质与心肌病风险之间的遗传联系，发现了一种意想不到的负相关关系。作为首次在此背景下应用MR的研究，我们的结果表明神经质具有保护作用，有助于我们更好地理解心肌病的遗传基础，并为制定个性化的预防和治疗计划提供依据。
尽管没有直接的因果联系
局限性
虽然我们的研究提供了支持神经质对原发性心肌病具有潜在保护作用的新证据，但仍需承认一些局限性。首先，暴露和结果的GWAS研究仅限于欧洲血统的个体——神经质数据来自英国生物银行（UK Biobank），心肌病结果来自FinnGen——这限制了结果在非欧洲人群中的普遍性。需要在具有不同祖先背景的队列中进行重复验证。其次，尽管UK Biobank和FinnGen
结论
总之，我们的孟德尔随机化研究揭示了遗传预测的神经质与原发性/内在性（非缺血性）心肌病之间的因果保护关联。这种效应部分通过生物学上合理的途径介导，包括免疫调节（KLRC4）、心脏修复（THPO）和神经-心脏信号传导（SNAP25、PRLH）。虽然神经质特征可能带来心理社会风险，但其遗传基础在特定情况下也可能促进心肌的韧性。
作者贡献声明
王梦梦：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、软件使用、方法论、数据分析、概念构建。滕天琪：初稿撰写、方法论、数据管理、概念构建。莫德刚：初稿撰写、方法论、数据管理、概念构建。陈睿：方法论、数据分析、数据管理。徐家超：方法论、数据分析。董志涵：方法论、数据分析。
资金来源
本研究得到了国家自然科学基金的支持，资助编号为82200401。
利益冲突声明
作者声明本研究未涉及任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系。
致谢
作者衷心感谢那些无私分享GWAS摘要数据的研究人员，这极大地促进了本研究的完成。
