综述：针对特定疾病的药物输送微针系统：为未满足的临床需求而进行的精密工程

《Journal of Controlled Release》：Disease-tailored drug delivery microneedle systems: Precision engineering for unmet clinical needs

微针技术通过生物启发设计、压电驱动、刺激响应材料和气体推进系统等创新，从被动递送发展为智能多功能治疗平台，需针对疾病微环境、药物特性和治疗目标进行定制化设计，以突破临床转化瓶颈，未来将聚焦可编程递送、数字健康整合及新兴疗法协同应用。

　　

肖志成|吴玉环|江泽实|彭思源|贾凡|吴文涛|吴传斌|王青青|王文豪|潘鑫

中山大学药学院，中国广州510006

摘要

微针作为一种无痛且微创的经皮药物输送工具，是传统给药方式（如口服和注射）的有吸引力的替代方案。然而，每种疾病都有其特定的微环境，这些环境具有明确的特征，这为选择合适的微针提供了更深入的标准，以满足疾病的治疗需求。最近的进展包括仿生设计、压电驱动、响应刺激的材料和气体推进系统，这些技术将微针从被动输送工具转变为智能、多功能的治疗平台。本文批判性地回顾了微针设计的发展，强调了基于疾病需求的工程策略，并评估了从已批准设备到正在进行临床试验的转化前景。最后，我们概述了关键机会，包括可编程输送、与数字健康的整合以及与新兴治疗模式的协同使用，这些都有望定义微针医学的下一时代。

引言

微针（MN）是一种微型针状结构，长度从几十微米到几千微米不等，设计用于穿透皮肤最外层（角质层），从而促进药物的输送和吸收[1]、[2]。微针能够有效穿透角质层屏障，并具有多种优势，如无痛且微创的给药方式、自我应用的潜力、提高的生物利用度以及绕过首过代谢的能力[3]、[4]。然而，尽管经过数十年的工程优化，微针的临床应用仍然受到限制。这种停滞源于一个关键问题：现有的微针设计更注重技术的通用性，而非针对特定疾病的适应性[5]。例如，在过敏反应或高血压紧急情况等急性情况下，需要在几分钟内进行药物干预，但传统的微针系统由于释放动力学不佳，无法实现静脉注射那样的快速全身输送[6]。像糖尿病这样的慢性疾病需要持续的血糖控制，但突发性释放和较差的生物相容性阻碍了长期管理[7]。因此，迫切需要优化微针系统，以实现针对特定疾病的适应性并增强其临床应用。

针对特定疾病的微针可以提供更有效和个性化的治疗选择，以满足每种疾病的独特需求。这些需求主要来自三个方面：皮肤或组织微环境的变化、药物性质的多样性以及具体的治疗目标。首先，不同疾病的皮肤或组织微环境存在差异，需要定制化的微针系统。例如，瘢痕组织的生理条件与正常皮肤不同，肿瘤微环境具有独特的特性，微针必须适应这些特定条件以优化药物输送[8]、[9]、[10]。其次，药物性质多种多样，包括小分子、疏水性化合物[11]、大分子[12]、核酸[13]和疫苗[14]，这些不同的性质要求微针载体能够满足不同的穿透性、稳定性和释放动力学要求。此外，不同的药代动力学特性（从快速起效到持续或脉冲释放）也需要不同的微针配置，以符合特定的治疗目标[15]、[16]。最后，特定的治疗目标（如实现局部高浓度输送、全身分布以及免疫激活或抑制）进一步强调了需要专门的微针策略，以确保精确和有效的治疗效果[17]、[18]。根据这些因素定制微针设计对于提高治疗效果和实现个性化医疗干预至关重要。

在这篇综述中，我们从基于疾病需求的设计角度（图1）全面探讨了微针技术。我们讨论了如何利用工程创新（包括智能响应材料、仿生架构和先进的制造方法）来定制适用于急性、慢性及动态病理状况的微针平台。我们进一步分析了转化前景，强调了将微针适应不同临床环境所带来的机遇和挑战。通过结合病理学见解与材料科学和设备工程，本文旨在为微针技术在个性化医学中的未来发展方向指明方向，最终将其从通用药物载体提升为精准治疗平台。

部分摘录

基于疾病需求的设计框架：将临床需求转化为微针工程解决方案

为了推动微针技术向临床应用转化，系统分析特定疾病的需求是必要的。病理状况带来了不同的挑战，这些挑战共同指导了微针系统的合理设计。以下部分概述了这些关键限制，并介绍了相应的工程策略，包括仿生微针、压电微针、响应刺激的微针和气体推进微针，这些技术共同体现了从传统被动输送方式的转变

为治疗应用定制微针

为了应对各种临床情况，包括急性及危重状况、慢性疾病、动态变化的病理状态、特殊的病理屏障和解剖学上不同的靶点，需要通过整合仿生设计、压电驱动、响应刺激机制和气体推进输送等设计策略来开发定制化的微针输送系统。这种以场景为导向的工程设计是释放微针全部潜力的关键途径

微针技术的转化现状

一些微针设备已经成功从实验室开发阶段进入了临床应用阶段，其中一部分已经获得了美国食品药品监督管理局的批准（表3）。尽管取得了这些进展，当前微针技术的商业应用仍然主要集中在皮肤科和化妆品领域——市场上超过80%的产品用于抗衰老、痤疮治疗和疤痕修复，并有强有力的临床验证支持。相比之下，

针对特定疾病的微针系统面临的关键挑战

针对特定疾病的微针通过合理定制微针的几何形状、材料组成和释放动力学，实现了精准药物输送的重大进步，以满足特定疾病的独特生物学特性和治疗需求。然而，这种高度的定制化和设计多样性也带来了诸多挑战，特别是在大规模生产和制造方面

结论与展望

微针技术正处于一个关键的转折点。从最初的简单机械装置发展到现在高度工程化的多功能平台，它们具备了精确、可编程和以患者为中心的药物输送能力。微针能够输送多种治疗物质（包括小分子、生物制剂、核酸甚至活细胞），这使其成为21世纪医学的变革性工具（图11a）。

为了将微针技术转化为

CRediT作者贡献声明

肖志成：撰写——综述与编辑，撰写——初稿。吴玉环：撰写——初稿。江泽实：可视化制作。彭思源：研究工作。贾凡：研究工作。吴文涛：形式分析。吴传斌：监督与资源提供。王青青：监督。王文豪：验证与监督。潘鑫：研究工作与资金筹集。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本文得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82330112）和一般资助（项目编号：82373803）的重大支持。