《Journal of Ethnopharmacology》：Chaihu-Shugan San ameliorates perimenopausal obesity with depression by coordinately targeting hepatic PGC-1α/CYP8B1/PPARγ signaling and gut barrier integrity
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更年期肥胖抑郁小鼠模型显示，柴胡疏肝散（CHSGS）通过调控肝PGC-1α/CYP8B1/PPARγ代谢通路改善脂质代谢，增强肠道屏障功能（Occludin↑）抑制系统性炎症，同时缓解焦虑抑郁行为，揭示其多靶点协同作用机制。
陈启亮|刘健|王俊桥|尹婷|吴叶迪|张天鹏|余芳军
广州中医药大学基础医学院，中国广东省广州市510006
摘要
民族药理学意义
围绝经期肥胖和抑郁是老年女性中普遍存在且令人衰弱的共病现象，然而有效的治疗方案仍然有限。柴胡疏肝散（CHSGS）是一种经典的传统草药配方，长期以来一直被用于临床实践，用于治疗围绝经期症状和情绪障碍。然而，CHSGS是否对伴有抑郁的围绝经期肥胖（POD）具有治疗效果，以及其作用机制尚不清楚。研究目的
评估CHSGS对POD的治疗效果，并阐明其潜在的分子机制。方法
通过结合卵巢切除术（OVX）、慢性不可预测的轻度应激（CUMS）和高脂饮食（HFD）建立了POD小鼠模型。通过生化分析、器官指标和一系列行为测试来评估CHSGS的效果。测量血清和肝脏中的甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并使用苏木精-伊红和Oil Red O染色法评估肝脏脂肪变性。通过RNA测序鉴定差异调节的通路，随后通过qRT-PCR和Western blot进行验证。使用UPLC-HRMS和网络药理学鉴定核心生物活性成分和潜在靶点。分子对接进一步表征了主要化合物与关键蛋白质之间的相互作用。结果
POD小鼠出现了肥胖、大便稀溏以及明显的焦虑和抑郁样行为。CHSGS治疗显著缓解了这些病理表现，降低了高脂血症，并改善了肝脏脂肪变性和葡萄糖耐受不良。CHSGS降低了全身和肝脏中的TG、TC和LDL-C水平，并改善了组织病理学评分。转录组分析表明，CHSGS的代谢益处与PGC-1α/CYP8B1/PPARγ轴的调节有关。随后的qRT-PCR和Western blot分析证实，CHSGS逆转了POD引起的PGC-1α/CYP8B1/PPARγ通路的失调。综合分析进一步显示，CHSGS上调了紧密连接蛋白Occludin，从而增强了肠道屏障的完整性，减少了全身炎症，并减轻了抑郁样行为。分子对接确定甘草酸、柚皮苷和柚皮素是具有强亲和力的主要生物活性成分。结论
CHSGS通过协调的多靶点机制改善POD，该机制涉及通过调节PGC-1α/CYP8B1/PPARγ轴恢复肝脏脂质代谢，以及通过Occludin介导的抑制全身炎症来增强肠道屏障功能。这些发现突显了CHSGS作为POD的一种有前景的整体治疗方法，反映了传统配方的多组分和多通路药理学特性。引言
围绝经期是一个关键的过渡阶段，其特征是卵巢功能下降和雌激素水平波动，导致显著的生理和心理紊乱。其中，肥胖和抑郁尤为普遍且令人衰弱，严重损害了生活质量，并增加了长期的心脏代谢和神经精神风险（Duralde等人，2023年）。在一项涉及543多名女性的基于人群的研究中，无论年龄如何，围绝经期内脏脂肪面积均显著增加（Sowers等人，2007年）。同时，一项涉及9000多名女性的全球荟萃分析报告称，围绝经期抑郁症状比绝经前增加了约40%（Badawy等人，2024年）。这些观察结果强调了围绝经期是一个脆弱的窗口期，在此期间肥胖和抑郁常常同时出现。然而，现有的干预措施大多各自为政，依赖于精神药物、激素治疗或代谢药物，很少有治疗策略能够同时解决这种状况下的情绪和代谢紊乱问题。
越来越多的证据表明，肠道-肝脏-大脑轴是代谢和抑郁共病的核心整合者。激素下降、高脂饮食和慢性应激共同损害了调控脂质氧化和胆汁酸合成的肝脏转录程序，特别是那些由PGC-1α、PPARγ和CYP8B1调节的程序（Della等人，2016年）。实验研究表明，调节CYP8B1表达可以重塑胆汁酸组成，减少肠道脂质吸收，并防止饮食引起的肥胖和脂肪变性（Chevre等人，2018年）。肝脏PGC-1α缺乏会损害线粒体生物发生并促进代谢炎症（Rius-Pérez等人，2020年）。这些肝脏紊乱不仅扰乱了全身脂质流动，还通过胆汁酸-微生物群相互作用影响了肠道微生物生态和屏障功能（Leung等人，2023年）。由此产生的肝脏-肠道失调改变了胆汁酸池，增加了肠道通透性，促进了肝脏脂肪变性，并建立了持续的低度炎症状态（Seguella等人，2021年）。这种全身炎症信号容易与调节应激反应和情绪行为的神经回路相互作用（Kim等人，2022年），为围绝经期代谢恶化和抑郁症状的并行出现提供了机制解释。因此，恢复肝脏代谢编程不仅可以纠正脂质失调，还可以间接减轻炎症驱动的情绪脆弱性。
平行进展表明，肠道屏障完整性是炎症和神经行为结果的关键决定因素（Yu等人，2021年）。高脂饮食模型一致显示紧密连接蛋白（如Occludin）的表达减少，肠道通透性增加，脂多糖（LPS）进入循环系统的增加（Trzeciak等人，2021年）。这些改变引发了低度全身炎症，激活了肝脏Kupffer细胞，并在应激敏感的大脑区域触发了神经炎症级联反应。最近的研究进一步表明，肥胖引起的屏障缺陷通过小胶质细胞激活和海马神经发生受损，加剧了抑郁样行为（He等人，2024年）。由于围绝经期患者表现出微生物群失调和屏障功能减弱（Vieira等人，2017年），保持或恢复肠道完整性的干预措施可能同时减轻代谢炎症和改善情绪紊乱。总体而言，现有证据强调了肝脏脂质代谢、肠道屏障功能和全身炎症作为POD的有希望的治疗靶点。
在传统中医框架内，POD主要归因于“肝郁脾虚”的共同发病机制，反映了情绪调节紊乱和消化及代谢功能受损。因此，旨在舒缓肝脏和增强脾脏的治疗策略被认为是管理这种状况的核心。柴胡疏肝散（CHSGS）是一种经典的疏肝理气配方，在临床实践中广泛用于情绪障碍、围绝经期症状以及功能性胃肠道紊乱（Zhang等人，2024年）。除了其传统 indications 外，现代药理学研究表明，CHSGS及相关配方通过调节脂质代谢、胆汁酸信号传导和肠道微生物组成，对代谢性疾病（包括非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、胰岛素抵抗和血脂异常）具有益处（Zheng等人，2024年；Xie等人，2022年）。其几种关键成分，如柚皮苷、柚皮素和柚皮素，已被证明通过抗炎和调节肠道微生物群的机制改善高脂饮食引起的肥胖、动脉粥样硬化和情绪相关表型（Alam等人，2014年）。然而，CHSGS在POD背景下的治疗相关性和机制基础仍很大程度上未得到探索，特别是在其调节肝脏脂质代谢、肠道屏障完整性和全身炎症反应方面的潜力。
在这项研究中，我们建立了结合卵巢切除术、高脂饮食和慢性应激的全面小鼠模型，以复制POD的内分泌、代谢和行为特征。利用该模型，我们评估了CHSGS的治疗效果并阐明了其潜在机制。我们的数据表明，CHSGS调节了肝脏中的PGC-1α、CYP8B1和PPARγ表达，从而改善了胆固醇和脂质代谢，并通过上调紧密连接蛋白Occludin增强了肠道屏障功能，同时降低了全身细胞因子水平并减轻了海马炎症。这些发现表明，CHSGS通过纠正肠道-肝脏-大脑轴上的代谢-炎症失调来改善POD。
章节片段
柴胡疏肝散提取物的制备
柴胡疏肝散（CHSGS）是一种首次记录在《 Jing-Yue Quan-Shu 》中的经典传统草药配方。该配方由七种药用成分组成：Bupleurum chinense DC.、Citrus reticulata Blanco、Citrus aurantium L.、Paeonia lactiflora Pall.、Cyperus rotundus L.、Ligusticum striatum DC. 和 Glycyrrhiza uralensis Fisch，各成分的比例详见表S1。建立伴有抑郁的围绝经期肥胖模型
伴有抑郁的围绝经期肥胖（POD）的女性通常表现为中心性肥胖、血脂异常（以高甘油三酯血症为特征）、葡萄糖稳态受损以及情绪症状。为了再现这种多因素临床表型，我们系统评估了卵巢切除术（OVX）、慢性不可预测的轻度应激（CUMS）和高脂饮食（HFD）对雌性小鼠代谢参数和情绪行为的影响。讨论
在这项研究中，我们通过结合卵巢切除术（OVX）、高脂饮食（HFD）和慢性不可预测的轻度应激（CUMS）建立了伴有抑郁的围绝经期肥胖（POD）的全面小鼠模型（图1）。给予柴胡疏肝散（CHSGS）显著改善了POD的特征性代谢和行为异常（图2、3）。从机制上讲，CHSGS恢复了肝脏中的PGC-1α/CYP8B1/PPARγ轴的表达，从而改善了血清和肝脏的脂质谱型。
结论
总之，我们的研究表明，CHSGS在小鼠POD模型中表现出协调的代谢、抗炎和神经行为益处，这可能是通过恢复肝脏PGC-1α/CYP8B1/PPARγ信号传导和增强肠道屏障完整性来实现的。这些发现支持CHSGS作为伴有抑郁的围绝经期肥胖的整体多靶点干预措施的治疗潜力，并为其进一步开发和转化应用奠定了机制基础。
CRediT作者贡献声明
张天鹏：资金获取、项目管理、资源协调、监督。吴叶迪：方法学设计、实验研究。余芳军：初稿撰写、资源协调、资金获取、概念构思。刘健：可视化处理、软件应用、方法学设计、实验研究、数据整理。陈启亮：初稿撰写、资源协调、方法学设计、实验研究、资金获取。尹婷：方法学设计、实验研究。王俊桥：方法学设计、实验研究未引用参考文献
Della Torre等人，2016年；Liu等人，2024年；Sapra等人，2015年；Trzeciak和Herbet，2021年；Zhang等人。
资助
本工作得到了国家自然科学基金（编号8230151688）、广东省基础与应用基础研究项目（编号2023B1515020047和2025A1515012820）、广东省高等教育机构科研平台与项目（编号2025ZDZX2011）以及广州中医药大学的校院合作项目（编号GZYBA2024XKG04）的支持。
