PM10通过抑制FNBP1损害CD56dimNK细胞毒性从而加重类风湿性关节炎：多模态多组学的启示

《Advanced Science》：PM10 Impairs CD56dim NK Cell Cytotoxicity via FNBP1 Suppression to Exacerbate Rheumatoid Arthritis: Insights from Multimodal Multi-Omics

本研究整合流行病学、生物信息学与实验模型，首次揭示了空气污染物PM10暴露可通过抑制FNBP1表达，进而损害CD56dim自然杀伤(NK)细胞的分化与细胞毒性功能，最终削弱免疫监视、加剧炎症反应、促进类风湿性关节炎(RA)发生发展的全新机制——“PM10-FNBP1-NK细胞”轴。这为理解环境因素驱动自身免疫病提供了重要科学依据。

　　

空气污染是类风湿关节炎的关键环境风险因子

全球流行病学数据显示，自1990年以来，超过95%的国家的类风湿关节炎(RA)患病率呈上升趋势，其中阿尔巴尼亚和韩国增长最为显著。孟德尔随机化分析进一步确认，PM₁₀暴露与RA风险之间存在显著的正向因果关系，提示空气污染是RA发生的重要外部风险因素。

FNBP1：连接空气污染与RA的关键分子

研究者通过整合多个人群外周血转录组数据集，并运用包含15种算法的集成机器学习模型，从数千个空气污染相关基因中筛选出关键枢纽基因——Formin结合蛋白1(FNBP1)。FNBP1的表达在RA患者中显著下调，且其表达水平与疾病活动指数（如CDAI, SDAI）及患者疼痛评分(VAS)呈显著负相关，显示出其作为疾病生物标志物和治疗靶点的潜力。更重要的是，在暴露于PM₁₀的外周血单个核细胞(PBMC)转录组数据中，FNBP1的表达同样被显著抑制，这提示PM₁₀可能通过下调FNBP1参与RA发病。

PM₁₀通过FNBP1损害NK细胞功能

深入机制探索发现，FNBP1的表达与细胞毒性亚群CD56^dim自然杀伤(NK)细胞的丰度呈正相关。基因集富集分析(GSEA)显示，PM₁₀暴露会抑制NK细胞分化通路，而FNBP1的低表达则与NK细胞介导的细胞毒功能受损相关。分子对接模拟表明，PM₁₀的代表性小分子成分可直接结合到FNBP1的分子口袋上，为其直接相互作用提供了理论依据。

单细胞水平揭示FNBP1调控NK细胞分化的机制

通过单细胞RNA测序分析，研究者在RA患者中观察到NK细胞总数减少，其中具有强细胞毒功能的CD56^dimNK细胞亚群减少尤为明显。同时，FNBP1及关键细胞毒效应分子穿孔素(PRF1)和颗粒酶(GZMA, GZMB)的表达在RA样本中同步下调。伪时间轨迹分析推测，NK细胞存在从免疫调节型CD56^bright亚群向细胞毒性CD56^dim亚群分化的路径，而FNBP1的表达在此过程中逐渐升高，并与细胞毒效应分子的表达正相关。蛋白质相互作用网络及通路富集分析提示，FNBP1可能通过调控Wnt信号通路来影响NK细胞的发育与功能成熟。

动物与细胞实验验证“PM₁₀-FNBP1-NK细胞”轴

在胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型中，PM₁₀暴露加剧了关节的红肿、发热及关节炎评分，并协同调节了FNBP1、PRF1、GZMA和GZMB在血液和血清中的表达水平。在细胞模型中，建立FNBP1敲低和PM₁₀暴露的NKL细胞（人NK细胞系）模型，发现两者均能导致FNBP1及下游细胞毒效应基因的表达下调，表型高度相似，证实了FNBP1是PM₁₀作用的下游靶点。流式细胞术分析进一步显示，无论是体外PM₁₀处理健康人PBMC，还是RA患者外周血，其CD56^dimNK细胞的比例均显著低于健康对照组，而CD56^brightNK细胞比例相应增加。

研究意义与展望

本研究创新性地提出了“PM₁₀-FNBP1-NK细胞”轴作为环境污染物诱发RA的新机制假设，将环境暴露、关键分子、免疫细胞功能失调及疾病发生发展有机串联。FNBP1不仅可作为连接环境风险与疾病的中介分子，也具备成为RA风险预测、病情监测及潜在治疗靶点的临床转化价值。这一发现强调了环境治理在预防自身免疫性疾病中的重要性，并为开发针对环境敏感人群的个性化干预策略提供了新的科学依据和思路。