在全球队列中开发并验证A-TANGO器官衰竭评分系统，用于评估急性加重慢性肝衰竭患者的病情

《Journal of Hepatology》：Development and validation of the A-TANGO organ failure score for acute-on-chronic liver failure in global cohorts

急性肝衰竭（ACLF）诊断标准优化研究。基于3896例欧洲及拉丁美洲患者及2568例中国、2055例印度患者的多中心回顾性分析，开发A-TANGO OF评分，通过重新定义肝衰竭（总胆红素≥20mg/dL）、肾衰竭（AKI 3期）等器官功能阈值，使ACLF诊断率从24%提升至36%，并建立ACLF-WBC和ACLF-CRP预后新模型，验证其在不同地区队列的稳定性和预测效能。

　　

科尼利厄斯·恩格尔曼（Cornelius Engelmann）|尼普恩·维尔玛（Nipun Verma）|齐婷婷（Tingting Qi）|安娜莱因·约翰娜·卡塔琳娜·克尔伯特（Annarein Johanna Catharina Kerbert）|朱利安·波尔（Julian Pohl）|卡莉·摩根（Carrie Morgan）|米哈尔·科瓦尔斯基（Michal Kowalski）|福斯托·安德烈奥拉（Fausto Andreola）|马塞洛·奥斯卡·席尔瓦（Marcelo Oscar Silva）|何塞·路易斯·佩雷斯·埃尔南德斯（Jose Luis Perez Hernandez）|雷纳托·帕尔马-费尔南德斯（Renato Palma-Fernandez）|曼努埃尔·门迪萨瓦尔（Manuel Mendizabal）|奥斯维利·门迪兹-格拉埃罗（Osvely Mendez-Guerrero）|何塞·路易斯·马林（Jose Luis Marin）|塞巴斯蒂安·马西亚诺（Sebastián Marciano）|雷内·马莱-贝拉兹克斯（René Male-Velazquez）|玛丽亚·萨拉伊·冈萨雷斯-韦索（Maria Sarai González-Huezo）|阿德里安·加达诺（Adrian Gadano）|费尔南多·贝索内（Fernando Bessone）|卡洛斯·贝尼特斯（Carlos Benitez）|拉吉夫·贾兰（Rajiv Jalan）

柏林夏里特大学医学中心，肝病学和胃肠病学诊所，德国柏林

摘要

背景与目的

急性加重慢性肝衰竭（ACLF）的特点是多器官功能衰竭和住院肝硬化患者短期内高死亡率。虽然EASL-CLIF标准被广泛用于其诊断和预后评估，但器官功能障碍定义的不断发展和新兴疗法的出现要求更新、更个性化的标准，以确保准确诊断、有效治疗评估，并提高临床试验的适用性。本研究的目的是开发并验证新的A-TANGO器官功能衰竭（OF）评分系统，以改进ACLF的诊断，并提高其在评估治疗反应和临床试验风险分层中的实用性。

设计

对前瞻性观察性队列研究进行了回顾性分析。衍生队列：由EF-CLIF联盟在欧洲和拉丁美洲进行的3项研究（CANONIC、PREDICT和ACLARA；n=3896）。验证队列：1个来自印度（Ambi-spective，n=2055）和1个来自中国（Catch-life，n=2568）。患者于2011年至2023年间入组这些研究，最后一次随访完成于2023年。主要目标是根据每个器官的3个子评分重新定义器官功能障碍和衰竭的阈值，其中子评分3表示28天死亡率≥15%，并据此定义OF。

结果

与CLIF-C OF评分相比，A-TANGO OF评分在诊断OF的阈值上引入了显著变化，并增加了ACLF的4级，解决了CLIF-C OF 3级亚组中广泛的死亡率问题。A-TANGO OF评分识别出的OF病例数量显著增加，将ACLF的诊断率从24%提高到36%，并使净重新分类指数提高了16%。A-TANGO OF评分在28天和90天死亡率方面的预测准确性相同。此外，还开发了两个新的ACLF预后评分（A-TANGO ACLF-WBC和ACLF-CRP评分），显示出与28天和90天死亡率的高度相关性，并提高了预后准确性。A-TANGO评分的诊断和预后能力在验证队列中得到了证实。

结论

A-TANGO OF评分是一种更准确、可重复且全面的ACLF诊断工具，具有良好的预后预测能力，并在大型全球队列中得到了验证。A-TANGO OF评分为临床试验提供了可靠的工具，能够实现更可靠的诊断，减少所需样本量，并提供易于评估的临床终点（如ACLF缓解情况），从而有效定义治疗反应。

影响与意义

A-TANGO器官功能衰竭（OF）评分通过细化特定器官的功能障碍阈值并引入新的4级，为ACLF研究提供了科学依据，从而解决了当前EASL-CLIF标准的局限性，并提高了高风险患者的识别能力。

这些发现对全球的临床医生、研究人员和医疗系统非常重要，因为它们提高了器官衰竭的检测率，增强了风险分层，并能更准确地预测肝硬化住院患者的短期死亡率。

A-TANGO OF评分及其相关的预后评分（ACLF-WBC和ACLF-CRP）可以应用于临床实践，以指导治疗决策，并作为评估新兴疗法的可靠、可测量的终点。

尽管存在数据缺失、队列招募差异和历史分类标准等局限性，但A-TANGO评分在大型跨国队列中表现出一致性和稳健性，突显了其在全球范围内的潜在适用性和实用性。

引言

急性加重慢性肝衰竭（ACLF）发生在肝硬化患者中，其特征是多器官功能衰竭和短期死亡风险高¹。已经提出了多种ACLF的临床诊断标准，但由欧洲慢性肝衰竭研究联盟（EASL-CLIF-C）开发的CLIF-Consortium器官功能衰竭（CLIF-C OF）评分是经过最充分验证的标准²。自CLIF-C OF评分引入以来，器官功能障碍的诊断及其分类和管理的指导方针发生了若干变化³。值得注意的是，急性肾损伤（AKI）的分类已被纳入⁴，并且特利普雷辛（terlipressin）也已在北美获得常规使用批准⁵。此外，1级肝性脑病的诊断在临床实践中具有挑战性⁶。定义凝血功能障碍的标准可能过于严格，因为较低的INR阈值与超过15%的死亡率相关⁷。最后，ACLF 3级的异质性较大，28天死亡率范围在50%到90%之间³。此外，当使用改变白细胞（WBC）计数的干预措施（如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）时，CLIF-C ACLF评分作为预测ACLF患者预后的评分是不可靠的⁹。由欧盟“地平线”（Horizon）计划资助的A-TANGO试验旨在评估结合免疫和干细胞动员的联合疗法，使用G-CSF和Toll样受体4抑制剂。其建立需要稳健的标准，以减少样本量要求，提供可靠的疗效终点，并解决CLIF-C ACLF评分在此背景下的WBC相关局限性。

CLIF-C OF评分最初是基于CANONIC研究的数据开发的CLIF-SOFA的简化版本，该研究包括了1349名急性失代偿性肝硬化（AD）患者¹。采用了逻辑回归模型，并通过测试不同的值来确定定义各个OF的临界值。此后，欧洲慢性肝衰竭研究基金会（EF CLIF）进行了两项额外的临床研究，PREDICT¹⁰和ACLARA¹¹，这些研究提供了2547名患者的数据。

因此，需要对CLIF-C OF评分和CLIF-C ACLF评分进行修改^{8, 12}。这些变化预计将有助于患者招募，并在如A-TANGO试验这样的临床试验中改进评估终点（如ACLF的缓解情况）。本研究的目的是使用全球队列开发和验证一个改进的OF评分（A-TANGO OF评分），使其与CLIF-C OF评分保持一致。

研究设计

研究设计

该研究使用了来自三个不同EASL-CLIF联盟队列（CANONIC、PREDICT、ACLARA）（1, 10, 11）的数据集，由数据管理团队独立于管理委员会进行。所有单独的研究都得到了相关伦理审查委员会的批准。所有器官功能障碍的评分和阈值都是在上述队列中制定的，随后在两个独立的验证队列中进行了测试。数据进行了统一处理，以便在所有三个队列中，只有

患者特征

整个队列的基线数据见eTable 1。总体而言，13.1%的患者在纳入后28天内死亡，4%的患者接受了肝脏移植。

定义器官衰竭的临界值

定义每个器官功能障碍和衰竭为1、2和3级的数据见表1和eTable 2及3。肝衰竭的临界值（A-TANGO OF子评分3）被重新定义为胆红素水平≥20 mg/dL，相应的28天死亡率为22%（HR 4.84）。肾衰竭（A-TANGO

讨论

A-TANGO OF评分是对CLIF-C OF评分的改进，使用了来自欧洲和拉丁美洲的3896名患者的前瞻性队列，并在印度的两个大型前瞻性队列（Ambi-Spective队列，n=2055）和中国（Catch-life队列，n=2568）中进行了验证。本研究旨在通过解决CLIF-C OF评分的局限性，提高ACLF诊断的准确性和临床适用性。

数据可用性声明：

数据和分析方法可根据请求向相应作者提供。

作者贡献

C. 恩格尔曼（C Engelmann）和R. 贾兰（R Jalan）构思并设计了研究方法。C. 恩格尔曼（C Engelmann）、F. 安德烈奥拉（F Andreola）、C. 摩根（C Morgan）、M. 科瓦尔斯基（M Kowalski）和R. 贾兰（R Jalan）提供了财务支持。C. 恩格尔曼（C Engelmann）、N. 维尔玛（N Verma）、T.T. 齐（TT Qi）、A.J.C. 克尔伯特（AJC Kerbert）和J. 波尔（J Pohl）进行了数据分析。H. 李（H Li）、A. 杜塞贾（A Duseja）、J. 陈（J Chen）和R. 贾兰（R Jalan）监督了研究并提供了额外资金。C. 恩格尔曼（C Engelmann）、R. 贾兰（R Jalan）、N. 维尔玛（N Verma）和T.T. 齐（TT Qi）撰写了初稿。所有作者提供了数据，审阅了结果并校对了手稿。

资金支持

本研究由欧盟“地平线2020”（Horizon 2020）研究和创新计划下的A-TANGO资助，授予协议编号为945096。

利益冲突

R. 贾兰（R Jalan）与UCL的衍生公司Yaqrit有研究合作。他是Yaqrit Ltd（www.yaqrit.com）、Hepyx Ltd（www.Hepyx.com）和Cyberliver Ltd（www.cyberliver.com）的联合创始人。

C. 恩格尔曼（C Engelmann）从Boehringer-Ingelheim、Ipsen、Alfasigma、Pfizer、Doctorflix、Falk Foundation和Gilead获得了咨询费和演讲费。他还从Chiesi和Ipsen获得了研究资助。他是Hepyx Ltd的股东。

S. 弗兰克（S Francque）从Astellas、Falk Pharma和Gilead获得了研究资助。

致谢

我们感谢ACLARA、CANONIC和PREDICT研究的所有贡献者，以及EF-CLIF的支持。