《Journal of Inorganic Biochemistry》：Selective tumor accumulation as a route to precision medicine for platinum anticancer drugs
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铂类抗癌药物与糖胺聚糖（GAGs）的相互作用影响肿瘤积累和疗效，多核铂复合物在GAG高表达时肿瘤摄取增强，而中性单核铂相反，为精准医学提供新方向。
埃丽卡·J·彼得森（Erica J. Peterson）| 尼古拉斯·P·法雷尔（Nicholas P. Farrell）
美国弗吉尼亚联邦大学化学系，地址：1001 W. Main St., Richmond, VA 23284-2006
摘要
这篇简短的综述总结了我们的研究结果，表明糖胺聚糖（GAGs）在铂化合物的细胞积累过程中起着中介作用。具体来说，带电的多核铂化合物（如BBR3464和BBR3571）在高浓度GAGs存在下表现出更强的肿瘤积累能力和抗肿瘤效果，而中性的单核卡铂（carboplatin）则相反。这些发现有助于我们更好地理解铂类抗癌药物的肿瘤摄取机制，并为基于患者分层的精准医疗提供了方向。
部分内容摘录
肿瘤积累在铂类化疗中的重要性
基于铂的药物仍然是癌症化疗的主要手段（图1）。据估计，大约50%的患者会接受铂类药物治疗，通常采用联合疗法。虽然DNA结合被认为是铂类药物的作用靶点，但仅靠DNA结合并不能决定其疗效。抗肿瘤活性受以下因素影响：(i) 化学激活和代谢过程；(ii) 药物在血浆和细胞器膜中的转运；(iii) 药物在细胞内的分布。
糖胺聚糖和蛋白聚糖在癌症中的作用
糖胺聚糖是一类线性的阴离子多糖，由重复的二糖单元组成，这些二糖单元包括己糖胺（D-葡萄糖胺，GlcN或D-半乳糖胺，GalN）和尿酸（D-葡萄糖醛酸，GlcA或艾杜糖酸，IdoA）[6]。[7]糖胺聚糖的分子量范围从约20 kDa到超过100 kDa，其一级结构因二糖序列的多样性以及硫酸基、乙酰基等取代基的不同而具有高度异质性。
糖胺聚糖促进多核铂化合物的肿瘤摄取
我们早就知道，带电的多核铂化合物在细胞内的积累量明显高于中性化合物，且这种积累程度与电荷强度相关——电荷越大，积累越多[13]。这一发现与最初的结构-活性关系模型相悖，因为传统模型认为中性化合物才具有更好的抗肿瘤活性。此外，三核铂化合物Triplatin和TriplatinNC（III）的摄取情况也符合这一规律。
铂-糖胺聚糖相互作用的化学基础：从预结合到共价结合
多核铂化合物（PPCs）与糖胺聚糖以及单糖和二糖模拟物的结合过程与DNA结合类似，包括预结合、水合和共价结合步骤。在没有其他化学键形成的情况下，TriplatinNC与五糖Fondaparinux（一种肝素硫酸盐的模型）之间的相互作用就体现了这种强烈的预结合现象[26][27]。这种相互作用足以显著改变FPX成分中糖苷键周围的几何结构。
肿瘤微环境与药物向细胞核的转运
个性化医疗的目标是识别具有特定分子特征的患者群体，以便预测疾病进展和治疗效果。肿瘤细胞表面糖胺聚糖的过表达[6][10][11]表明，根据糖胺聚糖谱对患者进行分层可能是实现铂类抗癌药物精准医疗的有效方法。在讨论肿瘤药物积累时，必须考虑肿瘤微环境的作用。结论
我们收集的生物学和化学数据表明，理解铂类化合物在肿瘤中的积累机制需要考虑其与糖胺聚糖的相互作用。图7展示了一个改进的肿瘤摄取模型。目前，关于糖类（尤其是糖胺聚糖）的生物无机化学研究远不如蛋白质和核酸那么深入，仍有很大的探索空间[54][55]。Triplatin与中性分子之间的差异进一步凸显了这一领域的重要性。
作者贡献声明
埃丽卡·J·彼得森（Erica J. Peterson）：数据整理。尼古拉斯·P·法雷尔（Nicholas P. Farrell）：撰写、审稿和编辑工作，以及概念框架的构建。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务关系和个人关联：
尼古拉斯·P·法雷尔表示获得了美国国立卫生研究院（NIH）的财政支持，并与Bioplatinum Technologies LLC存在关联，包括就业关系及股权或股票持有情况。尼古拉斯·P·法雷尔正在为弗吉尼亚联邦大学申请专利。Bioplatinum Technologies LLC目前尚未担任其他职务。致谢
本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助（项目编号：R41CA1R41CA287830-01A1）。我们感谢S.J. Berners-Price在糖类生物无机化学研究方面的合作，同时感谢Ava Beaudin为图7的绘制提供的帮助。
