《Alzheimers & Dementia》：Altered brain glucose metabolism and connectivity in young adults with obstructive sleep apnea
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本项开创性研究利用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG PET）技术，揭示了认知功能正常的年轻中重度OSAS患者存在额顶叶葡萄糖低代谢与小脑高代谢的独特模式，其与小脑代谢增强与快速眼动（REM）睡眠损害显著相关。研究首次通过代谢连接性分析证实，OSAS患者注意（ATN）与边缘（LIN）网络连接受损。这些发现为OSAS是导致早期脑功能障碍、增加神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD））风险提供了关键影像学证据，凸显了早期诊断与治疗（如持续气道正压通气（CPAP））对预防脑损伤进展的重要性。
1 背景
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是最常见的睡眠呼吸障碍（SDB），是成人和老年人中患病率很高的睡眠障碍。它是神经退行性疾病的一个公认风险因素，但其与脑损伤之间的因果联系尚未完全确立。静息态脑葡萄糖代谢使用18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）是一种广泛应用的技术，能够提供神经元功能障碍的信息。然而，很少有研究使用脑18F-FDG PET来调查OSAS患者的神经元功能障碍，且现有研究结果存在异质性，部分报道了额、颞、顶叶区域（包括楔前叶和后扣带皮层）的葡萄糖代谢降低，而另一些则报道了增加。这种异质性可能源于研究设计的差异、缺乏健康对照（HCs）作为比较组，以及纳入了不同OSAS严重程度的小样本组。此外，OSAS患者常伴有其他影响脑功能的全身性和神经性共病，这进一步增加了研究结果的变异性。OSAS因其对大脑健康的直接影响，被认为是认知障碍的风险因素。研究还将其与神经退行性疾病（特别是痴呆和阿尔茨海默病（AD））的风险增加联系起来。夜间的间歇性低氧和睡眠失调都可能损害突触功能和脑葡萄糖代谢。OSAS已被证明会引起血管损伤（由于突然的交感神经介导的压力峰值）和与呼吸暂停及低通气直接相关的间歇性低氧损伤，这些事件共同导致了神经损伤，这是神经退行的关键驱动因素。因此，本研究旨在分析中重度OSAS对脑功能的影响，通过18F-FDG PET测量，研究对象为认知未受损且无其他全身性或神经系统疾病的受试者，并与一组认知完整、无OSAS的健康对照组进行比较。
2 方法
2.1 参与者与研究程序
三十名连续患者从罗马托尔维加塔大学医院的神经科招募。所有患者均接受了包括睡眠医学访视、体格和神经系统检查、神经心理学和认知测试、多导睡眠图（PSG）记录和脑磁共振成像（MRI）在内的标准评估方案。本研究纳入标准包括中重度OSAS（呼吸暂停低通气指数（AHI） ≥ 15次/小时）；无伴随的神经、精神和睡眠障碍；未使用作用于中枢神经系统的药物。排除标准包括高血压、全身性疾病、重度吸烟、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病和/或间质性肺病、轻度认知障碍或痴呆、任何可能影响认知表现的状况、酒精或物质滥用史、脑萎缩以及由Fazekas评分 ≥ 2记录的白质高信号（WMHs）。此外，有长期OSAS症状史的受试者也被排除。
2.2 多导睡眠图（PSG）
所有患者均接受PSG记录以评估夜间睡眠。计算标准睡眠和氧合参数。呼吸暂停定义为呼吸气流减少 ≥ 90%持续 ≥ 10秒，低通气定义为呼吸气流减少 ≥ 30%持续 ≥ 10秒并伴随氧饱和度下降 ≥ 3%。然后将所有呼吸暂停和低通气事件的总和分布在总睡眠时间（TST）上，并计算AHI。仅AHI ≥ 15次/小时睡眠的患者被纳入本研究。根据睡眠阶段，AHI分为REM期AHI（AHI-REM）和非REM期AHI（AHI-NREM）。
2.3 脑磁共振成像（MRI）
所有OSAS患者均接受了基线脑MRI评估。MRI检查使用3T超导系统进行。采集方案包括三维T1加权、磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）图像等。参与者根据Fazekas量表对白质病变（WMLs）的严重程度进行分类。只有Fazekas评分 < 2的患者被纳入研究。
2.4 18F-FDG PET
2.4.1 18F-FDG PET单受试者程序
入组患者执行18F-FDG PET以评估脑葡萄糖代谢。单受试者18F-FDG PET程序通过统计参数图（SPM）12软件（MATLAB）进行。每个18F-FDG PET图像使用18F-FDG PET模板进行空间标准化。标准化图像经过3D高斯核平滑，并应用全局均值缩放以考虑受试者间摄取变异性，产生标准化摄取值比值（SUVR）。随后，使用SPM双样本t检验测试相对脑低代谢，将个体受试者的图像与一大组健康对照的18F-FDG PET数据集进行比较，并将年龄作为讨厌协变量。健康对照数据集包括来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库的认知正常的个体。根据既往研究，从ADNI医学史项目MHDESC中确定是否存在OSAS，自我报告“睡眠呼吸暂停”、“睡眠呼吸障碍”、“OSA”或其他睡眠障碍的个体被排除在分析之外。
2.4.2 18F-FDG PET共同性分析
通过SPM12中的单样本t检验计算共同性的体素图，以评估整个OSAS组中获得的单受试者葡萄糖低代谢模式之间的重叠程度。每个体素的共同性值计算为该特定体素被发现为低代谢的患者比例。对得到的图进行簇水平显著性阈值化，设定为P < 0.05（家族性误差（FWE）校正），峰值水平P值 < 0.001（未校正），簇范围 > 100个体素。从共同性掩模中提取的每个患者的18F-FDG PET标准化摄取值，通过线性模型回归掉年龄和教育的影响来计算残差。然后使用Mann-Whitney U检验对患者和健康对照获得的残差进行统计学比较。此外，在SPM12中进行了敏感性体素分析，以识别与健康对照相比，OSAS患者葡萄糖低代谢和高代谢的区域，并将年龄和教育作为非兴趣协变量纳入。应用了探索性阈值P < 0.001（未校正）和簇范围 > 100个体素。
2.4.3 18F-FDG PET代谢相关性分析
对于每位患者，从通过SPM体素分析获得的葡萄糖低代谢和葡萄糖高代谢掩模中提取18F-FDG PET SUVR，随后离线使用Spearman相关性与PSG睡眠参数进行相关性分析。
2.4.4 18F-FDG PET代谢连接性分析
代谢连接性分析用于提取OSAS组和健康对照组的静息态网络（RSNs）。RSN代谢连接性通过基于体素的种子点区域间相关性分析获得。根据先前文献确定的大型网络种子区域：前默认模式网络（aDMN）的腹内侧前额叶皮层，后默认模式网络（pDMN）的后扣带皮层和楔前叶，执行网络（EXN）的背外侧前额叶皮层，注意网络（ATN）的角回和缘上回，以及边缘网络（LIN）的杏仁核。对于每个网络，种子点摄取值在SPM12的多元回归模型中设置为感兴趣变量，将年龄作为讨厌协变量以测试全脑体素相关性。统计学显著性设定在体素水平阈值P < 0.001（未校正），并进行簇水平多重比较校正P < 0.05（FWE校正）。仅考虑延伸超过至少100个连续体素的簇为显著。通过网络扩展和拓扑结构的Dice相似系数指数测量网络差异。除了直接与无OSAS的健康对照组比较外，还使用独立的、经过验证的模板进一步评估了RSNs的空间对应性，以确保我们的发现不完全依赖于健康对照队列的人口统计学特征。
3 结果
3.1 人口统计学和临床数据
本研究招募了30名中重度OSAS患者（男性占76.67%，平均年龄46.87 ± 11.89岁）。健康对照队列包括68名参与者（男性占55.9%；平均年龄 ± 标准差：72.4 ± 5.2岁）。患者和健康对照的人口统计学、临床和PSG数据在文中表格中报告。
3.2 18F-FDG PET结果
3.2.1 单受试者和组水平SPM分析
在单受试者水平，SPM t图在大多数情况下显示出皮质葡萄糖低代谢模式，主要涉及额顶叶皮层。一致地，共同性分析显示葡萄糖低代谢涉及中央前回、额中回和额内侧回、辅助运动区（SMA）、前扣带回、顶上回、顶叶岛盖、缘上回、楔前叶、梭状回、海马体和丘脑。离线分析中，Mann-Whitney U检验证实了中重度OSAS患者与健康对照之间这种葡萄糖低代谢模式存在显著差异。体素水平的组分析发现，与健康对照相比，OSAS患者存在额顶叶葡萄糖低代谢。此外，在小脑中观察到葡萄糖高代谢的体素。
3.3 脑葡萄糖代谢与睡眠参数之间的相关性
小脑葡萄糖高代谢与较短的REM潜伏期（分钟）和较低的REM睡眠百分比（% REM）呈显著负相关。
3.4 连接性
与健康对照组相比，中重度OSAS患者在所有网络中均表现出空间相似性降低，其中注意网络（ATN）和边缘网络（LIN）的Dice系数最低。与Yeo 7网络模板的空间重叠显示，除ATN和LIN外，所有网络均显示出显著的空间对应性。
4 讨论
本项脑18F-FDG PET研究在相对年轻、认知正常、无系统性或神经性共病的中重度OSAS患者中进行，并与年龄和性别匹配的无OSAS、认知正常的健康对照进行比较。值得注意的是，它证明了OSAS患者与健康对照相比，存在额顶叶皮层葡萄糖低代谢和小脑葡萄糖高代谢的共同模式。OSAS组内PSG与18F-FDG PET数据的相关性分析显示，小脑葡萄糖摄取较高与REM潜伏期和持续时间较短之间存在显著相关性。OSAS可以对脑葡萄糖代谢产生负面影响，但文献报告了不一致的结果。本研究发现额顶叶脑区大范围的18F-FDG摄取减少，这与先前旨在评估OSAS患者与对照相比脑葡萄糖代谢的少数研究一致。作为本研究的新颖之处，在辅助运动区（SMA）和顶上皮层发现了显著的葡萄糖低代谢。SMA在神经连接上与内侧前额叶皮层相连，后者在本研究中也发现OSAS患者存在代谢受损。这两个脑区之间的解剖和功能相互作用可能有助于解释中重度OSA中这些脑区域的同步葡萄糖低代谢受累。此外，顶上皮层葡萄糖低代谢也可能反映了由睡眠障碍引起的区域功能障碍，在此阶段尚未临床表现，但可能在疾病过程中进一步发展。研究还发现患者存在海马葡萄糖低代谢，这表明记忆回路可能对OSAS相关的损害（特别是间歇性低氧）具有更高的脆弱性，间歇性低氧会损害海马神经发生和突触可塑性。此外，丘脑是另一个在本分析中显示OSAS患者相比健康对照葡萄糖低代谢的区域，是对氧饱和度下降敏感的区域之一，并在调节觉醒和睡眠0觉醒转换中起核心作用。因此，丘脑功能障碍可能介导了OSAS中常观察到的注意力缺陷。从机制角度来看，OSAS与脑改变之间的关联是双向的，两者可以相互加剧。睡眠中断和间歇性低氧的后果是增加睡眠期间的清醒量并减少睡眠本身。随后，更大的神经元活动和减少的脑清除功能可能导致脑葡萄糖代谢的改变。OSAS引发的潜在退行过程先前已被强调，同时伴有OSAS患者的认知缺陷以及脑脊液和神经影像学中淀粉样蛋白病理标志物的改变。特别是，睡眠中断已被证明会诱导谷氨酸介导的兴奋性毒性、由类淋巴系统介导的间质清除改变以及突触功能障碍受损。此外，间歇性低氧对神经元有负面影响，因为它会增加氧化应激和神经炎症，最终导致神经元死亡。由于所有这些原因，OSAS可以正确地被认为是未来发生认知障碍和痴呆（特别是血管性或AD相关痴呆）的风险因素。在本分析中，观察到中重度OSAS患者与健康对照相比存在小脑葡萄糖高代谢，这与REM潜伏期和持续时间缩短显著相关。这一结果凸显了小脑在OSAS中的潜在脆弱性。REM结构的改变确实伴随着小脑葡萄糖代谢的增加，这可能反映了在睡眠中断的背景下维持REM相关功能的代偿反应。一些临床前和临床证据表明，小脑对低氧敏感。因此，间歇性低氧（OSAS的核心机制）可能会长期损害小脑功能。与此相符，我们的小脑葡萄糖高代谢发现可能代表了一个代偿的临床前阶段，在此阶段需要增加活动以在睡眠期间维持小脑功能。随着时间的推移，这种适应不良的过程可能导致代谢耗竭，最终导致结构退化。此外，REM潜伏期和持续时间缩短可能触发增强的小脑募集，因为小脑有助于REM相关的眼球运动和自主调节。相反，过度的小脑激活可能破坏正常的REM睡眠过程，导致OSAS中观察到的睡眠片段化。最后，考虑到REM潜伏期在长期睡眠剥夺或中断后生理性缩短，在OSAS患者中观察到的小脑葡萄糖代谢增加与REM潜伏期缩短之间的关联进一步表明，由OSAS诱导的慢性睡眠中断导致了小脑活动受损。值得注意的是，对中重度OSAS患者进行了代谢连接性分析，以调查主要大脑网络内部连接的潜在破坏。一致地，该分析显示，与健康对照相比，OSAS患者在网络间空间相似性降低，其中注意网络（ATN）和边缘网络（LIN）的改变最为显著。OSAS患者ATN和LIN的改变已被其他独立研究小组一致报告。支持这一证据，注意功能障碍（与ATN损伤相关的认知领域）已在患有中重度OSAS的受试者中得到证实。在早期AD患者中也观察到类似的改变，据报道其同时伴有注意网络的受累。同样，已证明边缘系统主要受累于OSAS受试者，并与轻度认知下降相关，进一步突出了两种疾病实体之间潜在的共享神经生物学基质。所有这些脑部发现可能被视为进一步神经元损伤或可能神经退行的前驱表现。因此，如果OSAS诱导的损害持续存在，再加上其他可能损害易感个体大脑的因素，血管性或AD病理的认知后果可能会变得明显，最初是主观认知抱怨，然后是轻度认知障碍，并进一步发展为痴呆。值得注意的是，OSAS可以通过持续气道正压通气（CPAP）进行治疗，这可以恢复睡眠并可能预防未来认知障碍和痴呆的风险。作为证据，一些研究表明CPAP治疗后临床、功能和结构脑部变化有部分可逆性。因此，在年轻成年期早期诊断OSAS是必要且强制性的，因为它可以利用有效的治疗方法，不仅可以改善与OSAS相关的临床症状，还可能延迟（或预防）脑损伤。然而，我们的研究存在一些需要承认的局限性。我们的数据需要通过其他类似的对照研究来确认，包括更大的患者群体，以证实本研究的证据，最好结合其他标志物（如脑淀粉样蛋白负荷评估）的分析。尽管进行了脑MRI以排除脑萎缩和白质高信号的迹象，但缺少脑萎缩的定量测量，仅报告了Fazekas分类。未来的研究还应考虑测量脑萎缩或白质损伤，以更好地评估OSAS患者的脑血管成分。最后，缺乏随访，尤其是在没有确定CPAP治疗效果的情况下，无法完全证实此处描述的脑功能变化的潜在可逆性。尽管如此，本研究有一些优势：选择的患者相对年轻，无认知障碍，无神经或系统性共病；18F-FDG PET体素分析，并与PSG睡眠指标相关；以及首次对主要脑网络进行连接性分析，提供了具有高统计功效的定量数据。最后，所有患者的18F-FDG PET均在OSAS诊断后不久进行，从而使我们能够提供反映狭窄时间窗口内脑代谢的神经影像学图景。总之，我们的研究结果表明，认知正常、无其他系统性共病的年轻中重度OSAS成人可以出现脑葡萄糖代谢的改变，这可能是由于间歇性低氧和睡眠失调引起的神经元损伤所致。这些发现也可以解释为未来神经退行过程（主要与AD样病理重合）的早期表现。这一方面凸显了在临床环境中早期识别OSAS的重要性，因为CPAP治疗可以纠正认知缺陷，改善脑葡萄糖代谢，并可能预防神经退行。
