《Annals of Noninvasive Electrocardiology》：The Effects of Supraphysiological Estrogen Levels Observed During In Vitro Fertilization Treatment on Cardiac Electrophysiology
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这篇研究前瞻性评估了体外受精（IVF）中控制性卵巢刺激（COH）引起的高雌二醇（E2）水平对心电图（ECG）中心房传导（PR间期）和心室复极（QTc、Tp-Te等）参数的影响。结果表明，超生理E2水平会显著延长这些间期，提示潜在的致心律失常（pro-arrhythmic）基质，强调了在IVF患者（尤其是有心血管风险者）中进行心脏监测的重要性。
1 引言
心血管疾病是全球主要的死亡原因。性别对心律失常发生率的影响已被广泛记录。由于许多电生理参数在整个月经周期中波动，心电图（ECG）测量值和心律失常易感性的变化被认为是受性激素（尤其是雌二醇（E2）和孕酮）介导的。在女性正常的月经周期中，生理性E2水平较低，但在体外受精（IVF）治疗使用的促性腺激素治疗期间，E2会达到峰值超生理水平。生理状态下，卵泡期E2水平范围为27–123 pg/mL，黄体期为96–436 pg/mL。然而，作为IVF治疗一部分的控制性卵巢刺激（COH）可使E2浓度显著升高，达到约4000 pg/mL。
实验和临床研究表明，性激素显著影响心脏电生理，调节动作电位特征和ECG参数。研究结果表明，内源性睾酮和孕酮会缩短QT间期，而E2似乎会延长QT间期。QT间期代表ECG上心肌复极的持续时间，是一个关键的电生理标志物，其延长与危及生命的室性心律失常风险增加密切相关。此外，早期复极的关键标志物J-Tpeak（J-Tp）间期在E2峰值水平时显著缩短。这支持了E2可能对与早期复极异常相关的心律失常具有保护作用，同时可能易导致晚期复极紊乱的假说。
本研究旨在探讨IVF治疗引起的激素波动，特别是超生理E2浓度，对心脏电生理的影响。
2 材料与方法
本研究是一项前瞻性观察性研究。研究人群包括2024年12月至2025年1月期间在健康科学大学科尼亚医院IVF中心接受IVF治疗的62名患者。在卵巢刺激治疗前和治疗后收集并分析患者的心电图和血液样本。入选标准为因各种指征接受COH进行IVF、心脏检查、生化实验室检查以及心肌复极和除极参数正常的患者。符合以下任一标准的患者被排除在研究之外：(1) 技术上不充分的心电图记录；(2) 肥胖（定义为体重指数（BMI）> 30 kg/m2）；(3) 当前使用与不孕症治疗无关的药物；(4) 一级亲属有心脏性猝死家族史；或 (5) 先前诊断为慢性代谢或心血管疾病（包括糖尿病、高血压或其他相关疾病）；(6) 拒绝提供研究同意书。
本研究获得了科尼亚卡拉塔伊大学医学院机构审查委员会的伦理批准。所有参与者在参与前均根据研究方案提供了书面知情同意书。研究根据国际公认的伦理标准进行。
2.1 控制性卵巢刺激方案
对所有参与者在月经周期的第二天或第三天进行激素基线和超声检查，然后启动灵活的短效拮抗剂IVF方案。给予个体化剂量的重组卵泡刺激素（rec-FSH，150–225 IU）或rec-FSH和人绝经期促性腺激素（hMG）的组合，并根据BMI进行调整。每2-3天通过经阴道超声监测卵泡。一旦卵泡达到13–14 mm，引入灵活剂量的拮抗剂西曲瑞克。卵泡生长持续至达到17–18 mm，此时给予250 IU的重组人绒毛膜促性腺激素（rec-hCG）以触发最终成熟。36小时后在适当的麻醉下进行取卵，然后使用M2卵母细胞进行卵胞浆内单精子注射（ICSI）。
2.2 研究方案
心电图评估和静脉采血在所有参与者的两个时间点进行：(1) 开始卵巢刺激治疗前（基线阶段，E2水平 < 50 pg/mL）；(2) 在人绒毛膜促性腺激素（hCG）给药前即刻的卵泡成熟阶段（在E2浓度峰值时）。静脉血样在标准化条件下于08:30至09:30之间统一采集。比较治疗前后的血常规参数和一些电解质值。为了控制心脏复极的昼夜变化，随后在同一天上午约10:00采集12导联心电图。在标准电极放置后仰卧休息10分钟，使用Schiller AT-102系统采集12导联心电图，参数为：纸速50 mm/s，放大0.1 mV/mm，并在整个记录过程中保持仰卧位。所有心电图均被数字化并传输到专用工作站以尽量减少测量误差。使用Adobe Photoshop CC进行400%放大后，由一位独立于研究团队的不知情的心脏病专家进行屏幕手动测量。
2.3 心电图测量
分析的ECG参数包括心率（HR）、PR间期、RR间期、QRS波群时限、QT间期、QTc、J-Tp距离和Tp-e距离。这些参数在血清E2水平最低的治疗基线日和E2水平达到峰值的hCG触发日进行比较。由一名经验丰富的观察者对涉及T-U波群的心室复极进行量化，并记录12导联心电图上任何异常发现。如果在任何导联中出现U波或ST段改变，则单独记录。
根据AHA/ACCF/HRS 2009建议，使用切线法在所有可测量的导联中定义T波终点，并记录最长的QT值。首选导联II进行分析，因为它最能一致地提供最佳的T波形态；当导联II不合适时，使用替代导联（最常见的是V5或V6）。虽然导联II是用于间期分析的主要导联，但在导联II中T波形态不清晰的情况下，会评估胸导联（V5–V6）。这种方法确保了Tp–Te和J–Tp间期的最佳可视化和可重复性。所有心电图参数由同一位不知情的心脏病专家至少间隔2周手动测量两次，QT、Tp–Te和J–Tp间期的观察者内变异性低于5%，证实了测量的高可重复性。
2.3.1 PR间期
从P波开始到QRS波群开始的时间间隔。
2.3.2 J-Tp
反映心室活动的QRS波群与连接该波群和T波的ST段交界处的正向偏移称为J点。J-Tp距离是指从J点到T波峰值的时间，反映了早期复极阶段。
2.3.3 QT间期
从QRS波群开始到T波结束的部分确定为QT间期。
2.3.4 QTc
使用Bazett公式（QTc = QT/√RR）计算QTc间期。
2.3.5 Tp-Te
它是从T波峰值到结束的距离。它代表跨壁复极。
测量主要在导联II上进行。无法确定清晰波或存在任何技术误差的病例被排除在研究之外。
2.4 统计分析
使用IBM SPSS Statistics版本27进行数据分析。连续变量在正态分布时以均值±标准差表示，在非正态分布时以中位数（第25–75百分位数）表示，而分类变量以频率和百分比表示。对于治疗前后血液参数和心电图变量的比较，对正态分布数据应用配对样本t检验，对非正态分布数据应用Wilcoxon符号秩检验。计算了配对样本t检验和Wilcoxon符号秩检验的效应大小。当两个变量均呈正态分布时，使用皮尔逊积矩相关评估连续变量之间的相关性；当至少一个变量不呈正态分布时，使用斯皮尔曼等级相关。所有分析的p值 < 0.05被认为是具有统计学意义。
3 结果
表1显示了所有参与者的描述性信息和血液参数的分布。发现促性腺激素治疗前后的尿素氮（BUN）、肌酐、促甲状腺激素（TSH）、E2、白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血细胞比容（Hct）、钠（Na）和促黄体生成素（LH）值存在显著差异。从治疗前到治疗后，BUN、肌酐、Hb、Hct、Na和LH值下降，而TSH、E2和WBC值增加。包括BUN、肌酐、Hb、Hct和Na在内的几个血液学和生化参数在治疗后显示出统计学上的显著降低，很可能是由于雌激素诱导的液体潴留和随之而来的血液稀释所致。
接受促性腺激素治疗的参与者的PR间期、J-Tp距离、QTc和Tp-e值在治疗前后存在显著差异。虽然观察到治疗后QTc间期有统计学上的显著增加，但所有QTc值均保持在460 ms以下，且没有参与者符合QTc延长的标准。PR、J-Tp、QTc和Tp-e值从治疗前增加到治疗后（PR：138.50 ± 20.59 对比 144.53 ± 19.31， J-Tp：208.74 ± 30.52 对比 216.56 ± 30.98， QTc：410.0 [396.0–426.3] 对比 422.0 [405.3–436.0]， Tp-e：80.00 [70.00–82.00] 对比 83.50 [80.00–89.25]）。表3显示了促性腺激素治疗前后ECG参数的值。
4 讨论
女性患室性心律失常的风险是男性的两倍。此外，女性性别是先天性长QT综合征和药物诱导的尖端扭转型室速（心脏性猝死的原因之一）的独立危险因素。
我们的研究表明，COH后的超生理E2水平会导致电生理改变，表现为PR间期、J-Tp距离、QTc间期和Tp-e间期的延长。
女性中已确立的正常QTc间期范围为360–460 ms。在男性中> 450 ms，女性中> 460 ms定义为QTc延长。QTc超过500 ms与尖端扭转型室速和/或其他室性心律失常的风险增加两到三倍相关。在我们的研究中，基线QTc间期为422.0 ms，处于正常生理范围内。然而，与治疗前值相比，促性腺激素给药诱导了统计学上显著的QTc延长。这一发现与之前某些研究报道的排卵诱导期间QTc间期未改变的结果形成对比。我们认为这种差异源于E2的阈值依赖性效应。此外，另一项评估59名IVF患者QTc间期的研究发现，超生理E2水平的变化具有统计学意义，但由于获得的值在参考范围内，因此在心律失常风险方面没有临床意义。这些结果表明，IVF期间达到的超生理E2水平可以延长QTc间期，需要对高反应患者进行仔细的心脏监测以应对潜在的室性心律失常。
当Tp-e间期延长时，它与室性心律失常和心脏性猝死独立相关，在QT间期处于正常范围内或因QRS波群延长而无法测量时具有诊断效用。因此，Tp-e间期可作为心律失常发生的无创指标。在我们的研究中，我们还发现在E2峰值水平时Tp-e间期有统计学上的显著增加。据我们所知，此前尚无研究调查Tp-e间期与E2水平之间的关系，我们的研究为高E2水平可能具有致心律失常效应提供了新的文献依据。
在我们的研究中，ECG中的早期复极参数J-Tp间期被检测为延长。然而，与我们的研究相反，另一项研究在生理性月经周期期间调查了复极参数，发现月经期间平均J-Tp距离为201.1 ms，而在E2水平升高的时期，该距离为193 ms。与外源性促性腺激素影响下形成的更高水平的E2可能是造成这种差异的原因。钙通道作为最重要的活性离子通道，在早期复极中起着关键作用。虽然一些研究表明E2抑制钙通道，但其他研究发现孕酮对动作电位的影响更为显著。这些发现表明，血清孕酮水平升高与黄体期QT间期缩短相关。J-Tp间期的减少可能归因于孕酮的作用。E2对动作电位的影响仍有争议。一些研究表明17-β雌二醇缩短豚鼠心室肌的动作电位时程，而其他研究报道17-β雌二醇会延长动作电位。
P-R间期从P波开始测量到QRS波群开始，代表心房冲动通过房室结所需的时间。这种延迟允许心室充盈发生时间。P-R间期已被证明在房颤、高血压、糖尿病和心血管疾病等条件下会延长。然而，调查激素效应对女性PR间期影响的研究数量有限。文献中第一个检查P-R间期随激素周期变化的研究包括了59名不孕女性参与者，调查了超生理E2水平对心室复极的影响。在他们的研究中，未发现E2水平的变化与P-R间期之间存在相关性。相比之下，我们的研究表明，P-R间期从治疗前的138.5 ms显著增加到治疗后的144.53 ms。这种差异可能归因于我们研究队列中更高的平均E2水平。
我们承认，Bazett校正公式可能会在高心率时高估QT间期。然而，由于我们队列中的平均心率值在正常生理范围内，这种影响可能很小。此外，选择Bazett校正是为了保持与先前研究雌激素相关电生理变化的方法学一致性。
患者数量相对较少是我们的主要局限之一。我们研究的另一个局限性是未对Tp–Te和J–Tp间期进行心率校正。然而，由于心率保持在狭窄的生理范围内，测量之间没有显著变化，心率的潜在混杂效应预计很小。研究设计在单一时间点捕捉了超生理E2的急性电生理效应。一个重要的局限性是缺乏长期随访。我们未评估观察到的心电图变化（例如QTc和PR延长）是否是短暂的并在IVF周期后恢复正常，也未监测治疗后几个月内实际临床心脏事件的发生率。此外，COH方案允许单独使用rec-FSH或rec-FSH与hMG的组合。虽然这反映了真实世界的临床实践，但包含hMG（具有LH活性）引入了刺激方案中的轻微异质性，这可能是一个潜在的混杂因素。尽管由不知情的心脏病专家执行以尽量减少偏倚，但在放大的数字图像上手动测量心电图间期，与自动化的、经过验证的软件算法相比，可能具有更大的观察者间和观察者内变异性。这可能潜在地影响测量间期的精确性。本研究的一个主要优势是其前瞻性设计。另一方面，这项研究解决了一个与IVF安全性高度相关的临床问题。通过研究在自然月经周期中无法观察到的超生理激素水平的影响，这项研究提供了有价值的见解，可以为接受控制性卵巢刺激的患者的（尤其是高危人群）心脏监测和风险评估提供信息。
总之，这项前瞻性研究提供了明确的证据，表明由IVF治疗诱导的超生理E2浓度会导致整个心脏电周期的显著而复杂的改变。我们的研究结果显示关键心电图间期出现了统计学上的显著延长，包括PR间期（影响心房传导）、QTc间期和Tp-e间期（影响心室复极）。这表明，高E2状态通过同时影响心脏电生理的多个阶段，创造了一个潜在的致心律失常基质。
尽管这些标志物的绝对值在我们健康的研究人群中保持在正常范围内，但观察到的变化值得注意。它们突显了潜在的脆弱性，并强调了在IVF前对患者进行仔细评估的重要性。对于有潜在心血管疾病、心脏性猝死家族史或同时使用药物的患者，可能需要加强心脏监测。进一步的、具有长期随访的大规模多中心研究对于确定这些发现的临床意义并为这一不断增长的患者群体建立稳健的风险分层策略至关重要。
