关于铁(III)-碘酰苯介导的9,10-二氢蒽氧化反应的动力学和密度泛函理论（DFT）研究及其与脂氧合酶的关联：是单一氧化剂还是多种氧化剂参与其中？

《Journal of Molecular Structure》：Kinetic and DFT studies on the iron(III)-iodosylbenzene mediated 9,10-dihydroanthracene oxidation relevance to lipoxygenase enzymes: One or multiple oxidants?

氢原子转移机制研究：非血红素铁氧还蛋白催化9,10-二氢蒽氧化中，阴离子配体仅影响反应速率而非机制，动力学显示二级反应常数0.365 M?1s?1，ΔH?=32±2 kJ/mol，DFT证实决速步为单氢蒽自由基形成，配体取代基影响电子结构和光谱特性。

　　

Mihály Purgel | Attila Bényei | József Kaizer

潘诺尼亚大学生物有机与生物配位化学研究小组，匈牙利韦斯普雷姆8201

摘要

我们研究了9,10-二氢蒽（DHA）与一系列原位生成的cis-XFe^III(OIPh-4R)物种反应中氢原子抽取（HA）的机制，作为非血红素脂氧合酶的功能模型。比较了这些复合物从DHA中抽取氢原子的能力，发现阴离子配体并未影响先前提出的HA机制，仅对反应速率有影响。在氩气氛围下的乙腈中进行的反应表现出明显的二级动力学特征。2^MeCN的二级反应速率为0.365 M^-1s^-1，ΔH^? = 32±2 kJmol^-1，ΔS^? = -145±8 Jmol^-1K^-1（293 K）。反应速率按以下顺序降低：F^? > MeCN > Cl^? > Br^? > I^?，这与阴离子的亲核性增强和cis-XFe^III(OIPh-4R)（2^X）物种的亲电性减弱一致。通过使用替代氧化剂的竞争实验也强烈证明了氧化剂的亲电性质，这些实验显示反应速率与σ_p(4R-PhIO)参数之间存在Hammett相关性（ρ = +0.656）。此外，还进行了DFT和TDDFT计算，以研究活性氧化物种的形成及其对9,10-二氢蒽氧化的机制。我们发现决定反应速率的步骤是单氢化物-蒽自由基（MHA•）的形成，这与实验数据相符，因为该步骤依赖于催化活性的[Fe^III(4Me-PBI)(4MePBI_–H)(X或MeCN)(4R-PhIO)]^+或2+复合物（其中X = F^?、Cl^?、Br^?、I^?，R = H、Cl、Me和OMe）。这表明轴向和赤道配体都影响了活化能垒以及反应速率。还研究了高自旋态和自旋交叉态的作用，并发现这些物种在能量和光谱性质方面存在一定的相关性。同时计算了DHA底物和潜在氧化物种的键解离能（BDE）。分子轨道分析和还原轨道Mulliken电荷分析表明，强场配体（如卤化物）对激发态有显著影响，紫外-可见光谱也出现了蓝移。总之，我们可以得出结论：此反应中的活性氧化剂是Fe^III-OIPh物种，在这些条件下可以排除[Fe^III(4Me-PBI)₂(4MePBI_–H)]²⁺（1*）作为基于金属的氧化剂的可能性。

引言

非血红素铁(II)氧合酶（包括脂氧合酶LOs）含有高价铁(IV)-氧物种作为反应中间体，负责多种代谢过程，如双氧活化、氧化环化、C-C键断裂、通过氧原子转移（OAT）的烯烃环氧化以及通过C-H活化（HAT）的羟基化[[1], [2], [3], [4], [5], [6]]。在植物和动物中，LOs使用小分子底物催化多种反应，例如在脂肪酸代谢和生物合成途径中生成重要的抗生素[[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]]。此外，从药物角度来看，抑制人类LO活性具有重要意义，因为LO抑制剂在某些情况下已被证明可以抑制肿瘤生长[20,21]。作为合成结构模型，已经鉴定并光谱和/或结构表征了几种非血红素高价铁(IV)-氧中间体，并研究了它们在各种氧化反应中的反应性，包括通过OAT氧化烯烃和硫醚，以及通过C-H活化（HAT）在不同键解离能（BDE）条件下的烃类氧化[[22], [23], [24], [25], [26]]。通过这些模型系统，获得了关于非血红素铁(IV)-氧复合物反应性和所研究反应机制的许多有用信息，研究了支撑配体、轴向配体和赤道配体的结构及电子效应，以及铁(IV)-氧物种的自旋态[[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]]。铁(IV)-氧化合物可以通过使用OAT试剂（如PhIO、mCPBA或H₂O₂）直接制备，或者通过两步法制备，例如通过形成铁(III)-超氧、过氧和过氧化氢中间体及其伴随的O-O键断裂反应。作为多氧化剂假设，进行了多项实验和理论研究，以探讨前体铁(III)中间体是否可以被视为竞争性氧化剂[27]。然而，在大多数情况下，金属-氧化剂加合物的反应性远低于相应的高价金属-氧复合物。只有少数基于金属的系统在文献中被证实可以通过明确的HA机制激活C-H键。例如，在铁(IV)-氧[Fe^III(PY5)(OMe)](OTf)₂ (PY% = 2,6-bis(bis(2-pyridyl)-methoxymethane)pyridine)和[Fe^III(Hbim)(H₂bim)₂](ClO₄)₂ (H₂bim = 2,2’-bi-imidazoline)中间体与C-H键强度≤ 80 kcal/mol的烃类（如DHA，78 kcal mol^–1)的反应中观察到了这种机制[41,42]。在上述反应中，决定反应速率的步骤是从脂肪酸中抽取氢原子（HA），伴随着铁(III)-氢氧化物中心还原为铁(II)-水合物以及底物（脂肪酸）自由基的形成。

金属碘酰苯中间体在这些反应中的可能作用是一个较少研究的领域，需要结构上和光谱上明确表征的相对稳定的复合物。因此，已经对各种早期和中期过渡金属（如锰、铜和钴）的金属碘酰苯化合物的合成和反应性进行了广泛研究，但关于LFe^II/III-OIPh化合物的数据有限[[43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]]。文献中只有三种光谱上明确表征的非血红素铁(III)碘酰芳烃复合物，即[Fe^III(tpena)OIPh]²⁺ (tpena = N,N,N’-tris(2-pyridylmethyl)ethylenediamine-N’-acetate) [46], [Fe^III(OIPh)(13-TMC)]³⁺ (13-TMC = 1,4,7,10-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclotridecane)（见图1）[48]，以及[Fe^III(OIPh)(PBI)²⁺ (3) (PBI = 2-(2-pyridyl)benzimidazole)，它们的反应性已在各种氧化反应中进行了研究，如烷烃羟基化、烯烃环氧化和磺氧化反应[[55], [56], [57], [58]]。还进行了理论研究，以了解[(13-TMC)Fe^III-OIPh]³⁺介导的硫茴香醚和苯乙烯的氧化机制[59,60]。
最近的研究表明，在PBI配体支持的cis-(MeCN)Fe^III(OIPh)中间体中，通过配体交换反应可以调节Fe^III-OIPh单元周围的配位球，从而形成cis-(X)Fe^III(OIPh) (X = Cl^?, Br^?, I^?, NCO^?)物种，在OAT反应中可以清晰地研究结构和电子性质以及反应性之间的相关性[58]。
在这项工作中，我们重点关注了结构对非血红素Fe^III-OIPh物种对C–H键活化反应反应性的影响，并与之前发表的OAT反应进行了比较。我们进行了系统研究，展示了阴离子配体和取代的4R-PhIO（R = OMe、Me、H、Cl）单元对非血红素铁(III)-碘酰苯物种的光谱性质、自旋状态、形成和反应性的影响，以9,10-二氢蒽作为脂氧合酶酶的模型底物，所提出的机制可以通过底物活化而不是双氧活化来描述。
如先前报道的，[Fe^II(4Me-PBI)³]²⁺ (4Me-PBI = 2-(4’-mehtyl-2’-pyridyl)-benzimidazole)与PhIO反应分为两步，分别形成反应性[Fe^III(4Me-PBI)(4MePBI_–H(MeCN)(4R-PhIO)]²⁺ (2^MeCN)或[Fe^III(4Me-PBI)(4MePBI_–H(X)(4R-PhIO)]⁺ (2^X)物种，通过[Fe^III(4Me-PBI)_{2(4MePBI–H)]²⁺ (1*)中间体。作为进一步的研究，我们旨在探讨这些氧化剂对9,10-二氢蒽的氧化机制，其形成过程如图2所示。我们根据反应动力学和理论结果解释了观察结果，这些结果揭示了如何通过阴离子配体和取代的4R-PhIO调整铁(III)-碘酰苯中间体以用于HAT过程，与之前发表的数据进行了比较。}

材料与方法

所有化学品，包括9,10-二氢蒽、2-(4’-mehtyl-2’-pyridyl)-benzimidazole（4Me-PBI）配体和(diacetoxyiodo)benzene（PhI(OAc)₂），均从Aldrich Chemical Co.购买，纯度至少为99.5%，无需进一步纯化即可使用。对空气和湿气敏感的材料的制备和处理在氩气氛围下使用标准的Schlenk和真空技术进行。[Fe(4Me-PBI)₃](CF₃SO₃)₂ (1)复合物的制备按照已发表的程序进行

结果与讨论

脂氧合酶是非血红素铁酶，它们催化多不饱和脂肪酸的过氧化反应，其中非活性的铁(II)中心被三个（或四个）组氨酸残基的咪唑氮和酰胺氧包围，在活性铁(III)形式中，缺失的配位位点被水分子填充。LOs是独特的酶，其决定反应速率的步骤可以通过从脂肪酸底物中抽取氢原子来描述

结论

先前的研究表明，铁(IV)-氧复合物的氧化还原电位对赤道配体的性质有重要影响。当强赤道配体连接到Fe^IVO部分时，会破坏d_x2-y2轨道相对于d_xy轨道的稳定性，导致HAT速率降低。这一现象通过Fe^IVO部分的紫外-可见光谱的近红外区域出现蓝移来指示，从而导致更大的三重态和五重态自旋态间隙
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Mihály Purgel：概念化、形式分析、方法论、软件、研究、可视化、初稿撰写、审稿与编辑。 Attila Bényei：数据管理、研究。 József Kaizer：概念化、数据管理、形式分析、资源获取、方法论、研究、可视化、初稿撰写、审稿与编辑。
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
感谢KIFü授予我们在匈牙利的HPC资源使用权。本工作得到了匈牙利国家研究、发展和创新基金（OTKA K142212 (J.K.)、TKP2021-NKTA-21）以及国家多学科气候变化实验室（RRF-2.3.1-21-2022-00014）项目的支持，该项目是在欧盟恢复和韧性计划框架下进行的（J.K.）。