基于理性设计的苯并咪唑富集噻二唑骨架的合成：计算模拟、定量结构-活性关系（QSAR）分析、动力学研究以及在肺癌模型中的抗增殖效果评估

《Journal of Molecular Structure》：Rational Design and Synthesis of Benzimidazole Enriched-Thiadiazole Scaffolds: Computational Insights, QSAR, Kinetic and Antiproliferative Assessment in Lung Cancer Models

基于5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸，通过亚硝酸钠替代叠氮化钠的绿色合成方法，采用肼基叠氮化和C-NO2引入策略，合成了5-叠氮基-1H-1,2,4-三嗪（5-AzT）系列衍生物。其中化合物3、3'、4的密度为1.73-1.76 g/cm3，爆速8.1-8.4 km/s，爆压31-34 GPa，激光点火测试显示良好的点火性能，合成路线绿色环保。

　　

吴光|张琳楠|赵雷|林秋涵

南京工业大学化学与化学工程学院，中国南京210094。

摘要

5-氨基-1H-1,2,4-三唑（5-AzT）是一类在合成化学中具有重要应用价值的含氮杂环化合物。在能量材料领域，传统的氨基三唑化合物合成方法通常依赖于使用有毒的叠氮化钠（NaN₃）。在本研究中，我们采用了一种环保的替代路线来避免使用这种危险试剂。然而，由于仍使用了高毒性的NaN₃，该合成过程仍不够环保。本文以吡唑-三唑骨架为基础，通过肼基重氮化和C-NO₂引入策略成功合成了一系列5-AzT衍生物。所有化合物均通过核磁共振氢谱、红外光谱、元素分析和差示扫描量热法进行了表征，其中五种化合物（3, 3′, 4, 5, 7）的结构还通过单晶X射线衍射进一步确定。这三种化合物（3, 3′和4）具有中等密度（1.73–1.76 g cm^-3）、可接受的热分解温度（T_d：160.5–200.5 °C）以及优异的爆轰参数（V_D：8.1–8.4 km s^-1；P：31–32 GPa）。它们还表现出可接受的撞击敏感度（IS：5–8 J）和摩擦敏感度（FS：60–192 N）。此外，我们对中性化合物3, 3?和4进行了激光引发实验，所有化合物均对激光点火测试表现出阳性反应。这些综合的多功能特性，加上出色的合成可行性，使得这些化合物成为需要高引发效率和增强安全性的应用领域的有希望的候选者。

引言

能量材料，尤其是初级炸药，是武器系统和航空航天工程中的“点火核心”[[1], [2], [3]]。它们的性能质量直接决定了整个系统的可靠性、安全性和先进性。传统的初级炸药，如LA（Pb(N₃)₂），虽然具有可靠的爆轰能力，但其重金属毒性和环境污染问题日益突出[4,5]，这与当前全球倡导的绿色、环保和可持续发展的理念相悖。尽管基础化合物的安全性有所提高，但其点火性能仍然较差。与前述情况类似，有机化合物通常具有固有的不稳定性，其合成路线往往非常复杂，需要依赖有毒溶剂和高风险的反应条件。为了应对这些挑战和严格的要求，开发兼具环保性、成本效益、高爆轰能力和足够稳定性的初级炸药已成为一项艰巨但极具价值的追求。为此，研究新型无铅能量金属复合体以及完全无金属的初级炸药已成为有前景的研究方向，并在能量材料科学领域迅速吸引了大量关注和系统研究。DDNP（重氮硝基苯酚）是一种典型的有机引发炸药，已被全球广泛使用，但其显著的缺点限制了其应用：它对机械刺激和静电放电高度敏感，容易在光照下分解并变暗，从而影响其稳定性。此外，DDNP具有毒性，其硝基苯酚结构被美国环境保护署和中国生态环境部列为优先污染物。因此，由于其健康和环境风险以及较差的耐久性，DDNP的工业应用受到了批评。因此，开发新一代“绿色初级炸药”，具有高能量、低敏感性、优异的爆轰性能和环保性，已成为能量材料领域的一个紧迫前沿和核心挑战。图1

叠氮基团（-N₃）作为一种经典的高能官能团，由于其独特的能量释放机制和化学特性，在绿色起爆剂的发展中发挥着不可替代的作用[[6], [7], [8], [9], [10]]。这些化合物在分解时主要产生清洁且无污染的氮气，完全避免了重金属（如铅和锑）残留物带来的环境和健康风险，符合绿色能量材料的基本要求。同时，通过将叠氮基团引入含氮杂环或富氮框架中，可以有效地提高能量分子的氮含量和形成焓。5-氨基-1H-1,2,4-三唑（5-AzT）的衍生物因其出色的分子骨架而成为叠氮化合物的典型代表。通常，叠氮基团引入三唑核心结构主要通过双分子亲核取代反应（SN₂反应实现：使用叠氮离子（N₃?）作为优良的亲核试剂，攻击具有良好离去基团（LG）的底物分子，进行双分子亲核取代反应。当取代基为卤素时，叠氮基团可以一步引入；当取代基为氨基时，需要先将其转化为重氮盐，然后再由叠氮离子进行取代[12,13]。与卤代烃相比，这种方法多了一个反应步骤，这并不理想。此外，这两种方法都使用了叠氮化钠（NaN₃）。NaN₃本身及其分解产物（如肼酸HN₃）具有高度毒性，与氰化物相当，对人类健康和环境构成重大风险，不符合绿色能量材料的发展要求。

富氮杂环化合物由于其高氮含量和环保的分解产物（主要是N₂）[[14], [15], [16]]，已成为绿色能量材料研究的热点。由于大量的N=N和C?N键，它们通常具有高能量和正的形成热[17]。吡唑和其他富氮杂环化合物因其优异的性能和富氮特性而成为开发高能材料的首选化合物[18,19]。

考虑到以上因素，我们合理选择了具有易修饰位点的吡唑和1,2,4-三唑作为构建双环杂环骨架的两个组分[20]。本研究选择了具有3-肼基-4H-1,2,4-三唑-4-胺骨架的前体2和2′，并使用廉价的亚硝酸钠（NaNO₂成功将叠氮基团引入双环杂环骨架中。成功避免了使用高毒性的叠氮化钠（NaN₃[[21], [22], [23]]。一般来说，在吡唑中引入–NO₂是提高能量材料爆轰性能的有效方法。我们在吡唑环中引入了硝基，从而提高了化合物的性能。为了进一步提高化合物4的性能，进一步开发了三种能量盐。值得注意的是，肼盐的爆轰性能（V_D?=?8.7 km s^{-14相比有显著提升，接近RDX的性能。图2}

合成

在有机合成化学中，在温和条件下实现5-取代吡唑的完全C-硝化是一个挑战，特别是在吡唑的C3位置进行硝化通常涉及多步反应，如N-硝化和N-NO₂基团在高温下的重排[24]。我们根据文献方法[25]合成了化合物3-肼基-5-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺（2′）。化合物2′经历了重氮化反应

结论

总结来说，使用市售的5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸作为原料，合成了一系列新型的5-AzT衍生物3-7，并设计了化合物3的异构体3′并进行了合成。这些目标分子的合成过程避免了使用高毒性的叠氮化钠（NaN₃），使其比传统的5-AzT衍生物更加环保。对于获得的三种中性化合物3, 3′和4，它们的密度测量结果为1.73-1.76

CRediT作者贡献声明

吴光：撰写——原始草稿。张琳楠：指导。赵雷：软件支持。林秋涵：撰写——审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢国家自然科学基金（编号22375095）提供实验经费。