《Journal of Molecular Structure》：α-Glucosidase and
α-Amylase Inhibitory Potentials of Quinoline–Rhodanine–1,3,4-oxadiazole Hybrids with Kinetic Studies, and Computational Insights
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本研究采用药效团杂合策略，设计并合成了一系列1,3,4-氧二唑连接的喹啉-二酮类化合物，作为α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的双重抑制剂。通过结构活性关系分析，发现硝基和溴代取代基显著增强葡萄糖苷酶抑制活性（IC50分别为2.82和1.96 μM），而间甲基衍生物对α-淀粉酶抑制效果最佳（IC50 4.96 μM）。分子对接和动态模拟证实化合物在酶活性位点的稳定结合，密度泛函理论计算支持其稳定性和电荷转移能力。
Saritha Keerthi|Nagaraju Kerru|Pooja Sahu|Prashantha Karunakar|Ravikumar Kapavarapu|Suresh Maddila
印度卡纳塔克邦班加罗尔GITAM大学GITAM科学学院化学系，邮编562163
摘要
采用药效团杂交方法设计并合成了一系列新型的1,3,4-oxadiazole连接的quinoline–rhodanine杂化物，作为潜在的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶双重抑制剂。目标化合物是通过在回流条件下使用磷氧氯化物将quinoline–rhodanine中间体与取代苯甲酸环化制备的，并通过1H-NMR、13C-NMR和HR-MS分析进行了表征。生物评估显示，这些化合物的抑制活性显著高于阿卡波糖（α-淀粉酶的IC50值为3.62 μM，α-葡萄糖苷酶的IC50值为4.12 μM）。硝基和溴基取代衍生物表现出最强的α-葡萄糖苷酶抑制作用（IC50值分别为2.82 μM和1.96 μM），而对位甲基衍生物则表现出最强的α-淀粉酶抑制作用（IC50值为4.96 μM）。结构-活性关系分析表明，对位电子吸引取代基能够增强酶的抑制效果。化合物11d的Km值呈浓度依赖性增加，但Vmax值没有显著变化，表明其抑制机制为竞争性抑制，类似于阿卡波糖。分子对接和150纳秒分子动力学模拟证实这些化合物在催化口袋内稳定结合，尤其是化合物11b在α-淀粉酶（1B2Y）系统中，这与其与关键活性位点残基的疏水作用和氢键相互作用有关。相比之下，在α-葡萄糖苷酶（5NN8）复合物中稳定性较弱。对选定衍生物（11b和11d）进行的密度泛函理论计算显示HOMO-LUMO间隙适中（约3.4 eV），并且具有良好的全局反应性描述符，支持其稳定性和电荷转移能力。
引言
糖尿病（DM）是一种普遍存在的慢性疾病，目前仍难以控制。全球约有3.82亿人受其影响，发展中国家的负担比发达国家更重[1]。据预测，到2030年，发达国家的糖尿病患者数量将增加42%（从5100万增加到7200万），而发展中国家的患者数量将增加170%（从8400万增加到2280万）[2]。2型糖尿病患者的胰岛素分泌受损，同时伴有外周胰岛素抵抗[3]。这种状况常伴随心血管和神经系统并发症、肾衰竭、高血压以及压力[4]。多年来，随着病情的发展，市场上可用的糖尿病治疗药物的使用时间越来越长。面对这一挑战，采取行动防止全球健康危机加剧变得至关重要[5]。几十年来，药物修饰方法在新型药物分子的发现中得到了广泛应用[6]。因此，分子杂交（MH）技术受到了广泛关注，因为它允许将多个潜在的生物活性候选物整合到一个分子骨架中，从而实现多种受体识别和改善的治疗效果[7]。尽管在抗糖尿病药物发现方面取得了显著进展，但糖尿病治疗的持续进步仍推动了人类的探索。
在这方面，杂环喹啉和罗丹宁骨架已成为开发抗糖尿病药物的有希望的骨架，在糖尿病研究和行为预测中展现出巨大潜力[8]。在众多具有生物学和药理学意义的氮杂环化合物中，喹啉、罗丹宁和oxadiazole骨架在合成反应、药物发现和广泛的药理学应用中发挥着重要作用[9][10][11]。喹啉是一种重要的药效团，存在于多种生物活性天然产物和合成分子中[12,13]。喹啉核心分子C-6/C-7位置的多种官能团在多种药物应用中发挥了重要作用，其螯合特性使其具有治疗潜力[14,15]。自20世纪80年代氟喹诺酮类药物问世以来，对该分子片段进行了多种结构修饰，这成为药物开发研究的重要领域[16]。同样，罗丹宁骨架也是广泛存在于药理学活性化合物中的有利结构[17][18][19]。
与此同时，oxadiazole是医学应用中最有效和最常用的抗糖尿病治疗手段之一[20]。由于对oxadiazole骨架的关注不断增加及其结构上的改进，人们不断开发出新型的结合杂化物，从而提高了稳定性和疗效[21]。这些衍生物具有广泛的生物活性，包括抗病毒、抗菌、抗癌、抗炎和抗疟疾特性[22][23][24]。喹啉、罗丹宁和oxadiazole骨架在现代药物化学中占据重要地位，因为它们在市场上销售的药物中得到了广泛应用[25]。喹啉核是一种重要的杂环结构，存在于多种临床批准的药物中，例如抗疟疾药物氯喹和羟氯喹、氟喹诺酮类抗生素环丙沙星和德拉福沙星，以及用于治疗多重耐药结核病的贝达喹啉[26,27]。这些例子突显了喹啉骨架在调节多种生物靶点和疾病途径方面的多样性。
1,3,4-oxadiazole结构单元是另一种具有药理意义的杂环结构，常被用作生物等效连接剂，以提高代谢稳定性和结合亲和力。含有oxadiazole的药物（如tiodazosin、nesapidil和zibotentan）已进入临床应用，证明了该骨架具有类似药物的特性，并能在不同治疗类别中提升生物活性。尽管早期对罗丹宁骨架的杂环性存在担忧，但后来开发出了具有临床用途的分子，例如基于罗丹宁的醛糖还原酶抑制剂epalrestat，用于治疗糖尿病神经病变，这验证了适当优化后该杂环的治疗潜力[29]。通过分子杂交整合这些杂环结构是一种有效增强生物活性的策略（图1）。Sharma等人报道，喹啉-oxadiazole杂化物因其两种骨架的协同药效团贡献而被广泛研究作为抗结核、抗菌和抗癌等生物活性剂[30]。Jain等人描述了具有抗结核分枝杆菌和多种癌细胞系活性的喹啉-oxadiazole杂化物[31]。Suryanarayana等人合成了喹啉-罗丹宁杂化物，并评估了其抗癌特性，某些衍生物的细胞毒性优于参考标准[32]，表明将富含电子的喹啉杂环与罗丹宁系统结合可以调节生物活性。这些先前的创新清楚地表明，结合喹啉和罗丹宁或oxadiazole结构的杂化分子是开发新治疗剂的合理且有前景的方向，为本研究提供了坚实的基础。
综上所述，喹啉、罗丹宁和oxadiazole片段的显著结构多样性和多功能特性使其在药理学应用中具有重要地位。因此，设计喹啉–oxadiazole–罗丹宁杂化物有望产生具有双重酶抑制活性、改进的药物样特性的多功能抑制剂，相比现有的单功能抗糖尿病药物具有潜在优势，为糖尿病治疗的新疗法开发提供了有希望的途径。鉴于开发新型抗糖尿病活性化合物的重要性，我们旨在合成一系列含有1,3,4-oxadiazole结构单元的喹啉–罗丹宁杂化物，并评估其α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的抑制潜力。
部分内容摘要
化学
喹啉-罗丹宁-oxadiazole衍生物（11a-j）的合成以4-氯苯胺（1）和罗丹宁为关键起始材料。首先，4-氯苯胺在酸性条件下与克罗顿醛（2）发生Doebner-Miller缩合，生成6-氯-2-甲基喹啉（3）[33]。随后，化合物3用二氧化硒氧化生成喹啉-2-甲醛（4）。该醛与罗丹宁（5）在乙酸介质中缩合，得到
结论
总之，成功设计、合成并进行了生物评估了一系列新型的喹啉-罗丹宁连接的1,3,4-oxadiazole杂化物，作为潜在的α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶双重抑制剂。在该系列化合物中，对位溴取代的衍生物表现出最强的α-葡萄糖苷酶抑制作用（IC50 = 1.96 μM），优于阿卡波糖。结构-活性关系分析表明，含有oxadiazole连接基的对氯喹啉-罗丹宁核心结构
喹啉-oxadiazole杂化物的通用合成方法（11a-j）
将化合物9（1 mmol）和相应的芳香酸10a-j（1.2 mmol）溶解在磷氧氯化物（POCl3，6 mL）中，置于圆底烧瓶中。混合物在80°C下搅拌6小时，通过TLC观察反应进展。完成后，在减压条件下进行还原反应，将产物倒入碎冰上，然后通过过滤收集固体。产物通过柱层析（Hexane/乙酸乙酯）纯化
作者贡献
Saritha Keerthi： 进行实验研究
Nagaraju Kerru： 进行概念构思和监督
Pooja Sahu： 进行项目规划和执行
Ravikumar Kapavarapu： 进行分子对接研究
Suresh Maddila： 验证实验结果并进行比较研究
CRediT作者贡献声明
Saritha Keerthi： 进行研究、概念构思。
Nagaraju Kerru： 撰写初稿、监督。 验证、项目管理。
软件开发。
数据可视化、软件应用。
Suresh Maddila： 文章撰写、审阅与编辑、验证。
致谢
作者感谢南非KwaZulu Natal大学GITAM科学学院化学系提供完成研究工作所需的设施。
