《Journal of Translational Autoimmunity》：Soluble immune checkpoints reflect immune activation and treatment response in high-risk systemic sclerosis patients treated with plasma exchange
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本研究针对高危系统性硬化症（SSc）患者的精准治疗需求，探讨了可溶性免疫检查点（sICPs）作为免疫激活和治疗反应生物标志物的潜力。研究发现，与标准护理患者相比，接受强化免疫抑制（含治疗性血浆置换TPE）治疗的高危患者具有独特的炎症特征，sICPs和B细胞激活因子（BAFF）水平显著升高，并与疾病严重程度相关。经过治疗后，sICPs水平显著下降，而传统细胞因子保持稳定，提示sICPs可更灵敏地反映治疗反应。sICPs与血管损伤标志物dp-ucMGP的正相关揭示了SSc中免疫与血管病理的关联。该研究为SSc的免疫学分层和治疗监测提供了新思路。
在自身免疫病领域，系统性硬化症（Systemic Sclerosis， SSc）因其复杂的免疫失调、血管病变和纤维化进程而备受关注。对于具有弥漫性皮肤受累（dcSSc）和间质性肺病（ILD）的高危患者，如何在疾病的炎症阶段早期识别并采取有效干预，是改善预后的关键挑战。目前，治疗指南推荐的自体造血干细胞移植（AHSCT）虽有一定疗效，但其较高的治疗相关毒性限制了广泛应用。因此，寻找更安全有效的替代疗法，并发现能精准反映疾病活动度及治疗反应的生物标志物，成为当务之急。传统的炎症指标，如C反应蛋白（CRP），在SSc中敏感性不足，使得许多患者的炎症活动未能被及时发现。那么，是否存在一组更灵敏的指标，能够揭示SSc背后的免疫紊乱，并指导临床决策呢？近期发表在《Journal of Translational Autoimmunity》上的一项研究，将目光投向了循环中的可溶性免疫检查点蛋白，探索它们在SSc中的作用。本研究旨在评估血浆中15种可溶性免疫检查点（sICPs）、细胞因子、B细胞激活因子以及去磷酸化-非羧化基质Gla蛋白（dp-ucMGP）的水平，并将其与临床特征和治疗反应相关联，以期发现新的生物标志物和治疗靶点。
研究人员开展了一项单中心、观察性、前瞻性队列研究，共纳入35名SSc患者。其中，14名符合严重疾病标准的高危患者接受了强化免疫抑制治疗方案，该方案包括短期治疗性血浆置换、口服环磷酰胺以及后续的霉酚酸酯（MMF）或利妥昔单抗维持治疗。研究收集了患者基线、治疗6个月和12个月时的血浆样本。主要运用的关键技术方法包括：1）使用Luminex多重免疫分析法对15种sICPs和一系列细胞因子进行定量；2）使用商用ELISA试剂盒检测BAFF水平；3）使用化学发光免疫分析法检测血管功能障碍标志物dp-ucMGP的浓度；4）对所有免疫学指标进行主成分分析（PCA）以识别不同的炎症特征谱；5）应用非参数统计学方法（如斯皮尔曼相关、曼-惠特尼U检验等）评估各指标与临床变量之间的相关性，并分析治疗前后的纵向变化。
3.1. 一般临床特征
研究共纳入35名SSc患者（平均年龄58岁，74%为女性）。其中14名接受强化治疗的患者相比其他患者，具有更短的病程、更高的改良Rodnan皮肤评分、更多弥漫性皮肤受累和更高的肺受累比例，符合高危特征。
3.2. 长期随访：生存率和肺功能
在中位随访53.5个月期间，强化治疗组与标准护理组的无事件生存率相似。强化治疗组未出现新的ILD病例，肺功能在随访末期保持稳定。
3.3. 细胞因子、sICPs、dp-ucMGP与临床变量的相关性
相关性分析显示，经典的促炎细胞因子与皮肤评分或肺功能之间无强相关性。相反，多种sICPs（如sHVEM、sCD27、sTIM3和sCD25）与肺功能呈负相关。BAFF水平则与更高的皮肤评分和更差的肺功能呈正相关。dp-ucMGP水平与大多数sICPs及CRP呈正相关。这表明sICPs和BAFF比传统细胞因子更能反映疾病严重程度，且dp-ucMGP可能关联了血管功能障碍和免疫激活。
3.4. 选择接受强化治疗的SSc患者表现出更强的炎症特征
主成分分析表明，接受强化治疗的患者与标准护理患者在炎症特征上存在显著差异。进一步分析发现，强化治疗组患者的多种sICPs（如sCD25、sBTLA、sCD137、sCD27、sGITR、sIDO、sPD-1和sTIM-3）以及BAFF、CXCL9、CXCL10和血管内皮生长因子（VEGF）的血清水平均显著高于对照组，而CRP和dp-ucMGP水平在两组间无显著差异。这证实高危患者存在一个独特的、以sICPs和BAFF升高为特征的免疫炎症谱。
3.5. SSc患者中sICPs和细胞因子浓度的纵向评估
对9名患者进行纵向分析（基线、6个月、12个月）发现，多数sICP水平在强化治疗后6个月即显著下降，并在12个月时保持低位。而细胞因子水平在整个随访期内保持稳定。这提示sICPs比细胞因子对治疗更敏感，是监测治疗反应更有潜力的早期生物标志物。
在论文的讨论与结论部分，作者强调并深化了上述发现的科学和临床意义。
研究结论：本研究在高危SSc患者中发现了一个独特的免疫学特征，其标志是sICPs和BAFF而非经典促炎细胞因子的升高。这一特征将患者的免疫紊乱与临床严重程度（如皮肤厚度评分和肺功能）更精确地联系起来。sICPs被认为是T细胞失调和T细胞耗竭状态的标志。T细胞耗竭是慢性抗原刺激下的一种功能失调状态，以持续表达抑制性受体为特征。在SSc中，这种状态可能削弱了调节性T细胞的功能，加剧了免疫失衡。此外，BAFF水平的升高也印证了B细胞稳态异常在SSc发病机制中的核心作用，其与更严重的皮肤纤维化和肺功能下降相关。
重要意义：研究表明，sICPs作为反映SSc疾病活动度和免疫激活的生物标志物，其价值超越了传统炎症指标。它们在强化治疗后迅速且持续的下降，为评估早期治疗反应提供了敏感的监测工具。这为高危SSc患者的治疗决策提供了新的免疫学分层依据，有望帮助临床医生识别出那些可能从早期、强化的免疫抑制治疗（如本研究中的血浆置换联合免疫抑制方案）中获益的患者。同时，sICPs与血管功能障碍标志物dp-ucMGP之间的正相关性，首次在临床层面提示了SSc中免疫失调与血管病理学之间的潜在机制联系，为理解该疾病“血管-免疫-纤维化”的复杂网络提供了新视角。总之，这项研究不仅为SSc的生物标志物开发开辟了新路径，也支持了对高危患者进行基于免疫学特征分层的、及时且强化的治疗策略，有望在不依赖高风险AHSCT的情况下，实现疾病的长期稳定控制。
