《Kidney International》：Association between the gut microbiota and estimated glomerular filtration rate in two Swedish population-based cohorts
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本研究针对肠道微生物群与早期肾功能下降（估算肾小球滤过率，eGFR）关联证据不足的问题，通过分析超过1.2万名瑞典社区成年人群的粪便宏基因组和血浆代谢组数据，首次在大型人群中鉴定出44种与eGFR显著相关的细菌物种，并揭示组氨酸与肉碱代谢通路及其循环代谢物（如氧化三甲胺（TMAO）和丙酸咪唑）可能介导了菌群对肾功能的影响，为早期肾病防护提供了可干预的新靶点。
我们的肾脏就像身体里勤劳的“污水处理厂”，负责过滤血液中的废物。然而，慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）在全球范围内非常普遍，与高发病率和高死亡率相关。传统上，我们认为高血压、糖尿病是其主要推手，但越来越多的线索指向了一个意想不到的“幕后玩家”——我们肠道里数以万亿计的微生物，即肠道微生物群。这个复杂的生态系统与我们的健康息息相关，形成了一个被称为“肠道-肾脏轴”的双向交流通路。一些由肠道细菌产生的代谢物，例如氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide, TMAO），已被证明是尿毒症毒素，可能通过加剧炎症和氧化应激来损害肾功能。然而，以往的证据大多来自已患有严重肾病的小规模患者队列。一个关键的科学空白在于：在肾功能尚保存良好的普通社区成年人中，肠道微生物群的构成及其功能是否与肾功能的细微差异有关？这种关联是否在疾病早期就已出现？探索这个问题，对于在肾病萌芽阶段进行干预，从而更有效地延缓疾病进展具有重大意义。
为了回答这些问题，一个由Yi-Ting Lin、Tove Fall、Johan ?rnl?v等多位研究人员组成的国际团队开展了一项大规模研究，成果发表在国际肾脏病学顶尖期刊《Kidney International》上。研究人员巧妙地利用了两个大型瑞典人群队列：瑞典心肺生物影像研究（Swedish CArdioPulmonary BioImage Study, SCAPIS，9788名成年人，平均年龄58岁）和马尔默后代研究（Malm? Offspring Study, MOS，2080名成年人，平均年龄40岁）。这两个队列的参与者主要是肾功能保存良好的社区居住者，为研究早期变化提供了理想样本。
研究采用了多项前沿技术。首先，研究者对参与者的粪便样本进行了深度鸟枪法宏基因组测序（shotgun metagenomics），以高分辨率分析494种宏基因组组装物种的相对丰度。其次，使用基于血清肌酐的慢性肾脏病流行病学协作组公式计算估算肾小球滤过率作为肾功能指标。此外，还通过非靶向代谢组学技术分析了参与者的血浆代谢物谱。在统计上，研究者运用了线性回归模型来关联微生物物种与eGFR，并采用随机森林模型评估微生物对eGFR的预测能力。通过富集分析探寻与eGFR相关物种关联的功能通路，并利用偏Spearman相关性分析来评估物种、代谢物与eGFR三者之间的关系。
研究结果
1. 基线特征
纳入分析的SCAPIS和MOS参与者平均eGFR分别为87和94 mL/min/1.73 m2，绝大多数人肾功能处于健康范围，仅有少数参与者eGFR低于60 mL/min/1.73 m2。
2. 肠道微生物群Alpha多样性与eGFR呈微弱负相关
在两个队列中，肠道微生物群的Alpha多样性（包括香农指数、逆辛普森指数和Chao1丰富度）均显示出与eGFR有统计学意义但幅度较小的负相关关系。这表明，在肾功能基本健康的群体中，微生物多样性越高，eGFR倾向于略低。
3. 特定的肠道宏基因组物种与eGFR相关
通过“发现-验证”的分析策略，研究团队成功鉴定出44种在两个队列中均与eGFR呈现一致关联方向的细菌物种。其中，5种物种（如Ruminococcus B gnavus, Streptococcus mutans）与eGFR呈正相关，其余39种呈负相关。这44个物种共同解释了eGFR方差的7%。随机森林模型进一步确认了这些物种的预测价值。值得注意的是，超过三分之二的物种在100次自助重采样中表现出高度稳健性。
4. 整体代谢物及相关功能通路与细菌物种对eGFR的影响相关
功能通路富集分析揭示，与eGFR相关的物种显著富集于组氨酸和肉碱代谢通路。这两个通路的关键循环代谢物——氧化三甲胺（TMAO，肉碱代谢产物）和丙酸咪唑（组氨酸代谢产物）——均与eGFR呈负相关。研究发现，与这44种eGFR特征物种相关的1010种血浆代谢物，竟然可以解释eGFR变异的51%，凸显了代谢物在介导微生物效应中的核心作用。网络可视化进一步显示了特定肠道物种与TMAO、肉碱等关键代谢物之间的紧密关联。
结论与讨论
本研究是迄今为止规模最大、最为深入的探讨肠道微生物群与eGFR关联的研究。其主要结论是：在社区居住、肾功能基本保存良好的成年人中，肠道微生物群的多样性和44种可重复的细菌物种与肾功能独立相关。这些关联独立于糖尿病、高血压、白蛋白尿等传统心血管疾病风险因素。
研究的重要意义在于多个方面。首先，它强有力的证实了“肠道-肾脏轴”的相互作用在严重肾脏疾病发生之前就已开始。此前相关研究多局限于晚期肾病患者，而本研究将这一关联提前到了疾病的“萌芽”或亚临床阶段。其次，研究不仅停留在菌群“是谁”的层面，更通过代谢组学深入到了“做什么”的机制层面。组氨酸和肉碱代谢通路的富集，以及TMAO和丙酸咪唑等关键代谢物的显著关联，为理解菌群如何影响肾功能提供了具体的分子线索。这些代谢物可能通过促进炎症、氧化应激等途径损害肾脏。再者，研究中一些与较高eGFR正相关的物种，如Intestinimonas massiliensis，是已知的短链脂肪酸生产者，提示有益的菌群代谢产物可能对肾功能有保护作用。最后，微生物物种本身能解释7%的eGFR方差，而其相关的代谢物面板更是能解释高达51%的方差，这表明靶向肠道微生物群及其代谢产物（例如通过饮食调整减少TMAO前体摄入或增加膳食纤维以促进短链脂肪酸产生）可能成为保护早期肾功能、预防慢性肾脏病进展的新型有效策略。
当然，本研究作为横断面研究，尚不能确定因果关系。肾功能下降也可能反向改变肠道环境，影响菌群构成。此外，研究人群主要为瑞典裔中老年健康成人，结论外推至其他人群需谨慎。未来的纵向研究和干预性试验对于阐明因果关系并探索治疗潜力至关重要。尽管如此，这项研究无疑为肾脏病学、微生物组学和代谢组学的交叉领域点亮了一盏明灯，开启了通过调控“第二基因组”来维护“第一过滤器”健康的新篇章。
