《The Lancet Diabetes & Endocrinology》：Efficacy and safety of relacorilant for the treatment of patients with Cushing's syndrome (GRACE): a multicentre, phase 3, double-blind, placebo-controlled, randomised-withdrawal study
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Relacorilant治疗内源性库欣综合征伴高血压/高血糖的Ⅲ期多中心随机双盲试验显示，患者接受药物维持治疗12周后高血压控制率显著优于停药组（OR 0.17, p=0.022），且未出现严重不良反应。
Rosario Pivonello | Giorgio Arnaldi | Richard J Auchus | Corin Badiu | Robert S Busch | Salvatore Cannavò | Ulrich Dischinger | Georgiana A Dobri | Diane M Donegan | Atanaska Elenkova | Pouneh K Fazeli | Richard A Feelders | Rogelio Garcia-Centeno | Aleksandra Gilis-Januszewska | Oksana Hamidi | Zeina C Hannoush | Atil Y Kargi | Harold J Miller | Aurelian-Emil Ranetti | Monica Recasens | Kevin CJ Yuen
那不勒斯费德里科二世大学临床医学与外科系，内分泌学、糖尿病学、男性病学和营养学教研室，意大利那不勒斯
摘要
背景
Relacorilant是一种选择性糖皮质激素受体调节剂，通过竞争性结合糖皮质激素受体来减少过量的皮质醇活性，从而缓解内源性库欣综合征的临床表现。本研究的目的是评估Relacorilant在成人内源性库欣综合征患者中的疗效和安全性。
方法
这项多中心、III期、双盲、安慰剂对照、随机撤药研究招募了患有内源性库欣综合征、高血压或高血糖的成人患者，研究在11个国家的77个研究中心进行。纳入标准包括年龄在18至80岁之间，并至少有两个库欣综合征的临床症状或体征。在开放标签阶段，患者每天口服Relacorilant（剂量从100毫克逐渐增加到400毫克），持续22周。符合反应标准的患者通过交互式网络系统被随机分配（1:1）继续接受400毫克的Relacorant或安慰剂，持续12周。参与者和研究人员对治疗分配情况不知情。主要结局指标是第12周时，Relacorant组和安慰剂组中血压控制改善的患者比例。根据方案，该指标在所有在研究期间至少接受了一剂研究药物的参与者（意向治疗人群）中进行了评估。第12周随机撤药阶段的缺失数据被视为反应失败。安全性评估针对的是在该期间至少接受了一剂研究药物的所有参与者。该研究已在
ClinicalTrials.gov（登记号：
NCT03697109）注册。
结果
2018年10月16日至2024年4月15日期间，共有404名患者接受了筛选，其中152名患者被纳入研究，并有95名患者完成了开放标签阶段的Relacorant治疗。62名患者符合反应标准，被随机分配到Relacorant组（共30名患者[其中21名患者的血压得到控制]）或安慰剂组（共32名患者[其中22名患者的血压得到控制]）。在Relacorant组中，平均年龄为46.6岁（标准差11.0岁），22名（73%）为女性，8名（27%）为男性；在安慰剂组中，平均年龄为48.8岁（标准差14.4岁），26名（81%）为女性，6名（19%）为男性。在随机撤药阶段，基线时有高血压的患者中，随机分配到安慰剂组的患者中血压控制改善的比例显著高于继续接受Relacorant组（比例差异34%；比值比0.17 [95%置信区间0.04–0.77]；p=0.022）。在随机撤药阶段的安全性分析中，Relacorant组和安慰剂组中最常见的不良事件分别为：背痛（Relacorant组5例[17%] vs 安慰剂组6例[19%]）、痤疮（Relacorant组3例[10%] vs 安慰剂组0例）、关节痛（Relacorant组3例[10%] vs 安慰剂组3例[9%]）、滑囊炎（Relacorant组3例[10%] vs 安慰剂组0例）、头痛（Relacorant组3例[10%] vs 安慰剂组4例[13%]）和失眠（Relacorant组0例 vs 安慰剂组4例[13%]）。研究中未出现糖皮质激素受体拮抗作用过强、肾上腺功能不全、与子宫内膜增生相关的阴道出血、药物引起的低钾血症或药物引起的QT间期延长等情况。
解读
与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Relacorant治疗的患者更有可能维持血压控制。这些结果支持将Relacorant作为减少内源性库欣综合征有害和致残效应的治疗选择。
资助
Corcept Therapeutics公司提供资助。引言
内源性库欣综合征（库欣综合征）与多种心血管代谢并发症相关，影响所有组织和器官，常表现为难以控制的高血压或高血糖、认知障碍和精神疾病，以及显著的心血管代谢疾病和死亡率增加。1, 2, 3 治疗库欣综合征的常见方法包括：（1）使用甾体生成抑制剂或促肾上腺皮质激素（ACTH）抑制剂降低皮质醇浓度；（2）使用糖皮质激素受体拮抗剂降低皮质醇活性。4 然而，这些已批准的治疗方法存在严重的不良反应，如肾上腺功能不全、低钾血症、肝毒性、QT间期延长、高血糖以及与靶外激素受体的相互作用问题。5
Relacorilant（CORT125134）是一种口服的实验性选择性糖皮质激素受体调节剂，旨在通过竞争性结合糖皮质激素受体来减少过量的皮质醇活性，从而治疗内源性库欣综合征的症状。6 Relacorilant并不抑制皮质醇的生成，而是通过可逆地结合糖皮质激素受体来调节其活性；它不会完全阻断糖皮质激素受体。6 Relacorant的作用机制与糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮类似，但其结构不同于米非司酮，因为它是非甾体药物。Relacorant对糖皮质激素受体具有高度选择性，不会结合其他激素受体，包括孕酮受体。6 因此，Relacorant不会引起孕酮受体介导的不良效应，如子宫内膜增生和阴道出血。8 在一项针对内源性库欣综合征患者的II期开放标签剂量探索研究中，接受Relacorant治疗的患者在临床症状和体征方面有显著改善，包括高血压、血糖控制、肝功能、骨形成指标和认知功能。8 由于Relacorant对糖皮质激素受体的高度选择性及其独特的作用机制，未出现孕酮受体介导的不良反应。本研究旨在评估Relacorant与安慰剂在成人内源性库欣综合征患者中的疗效和安全性。
研究设计和参与者
这项III期研究从11个国家的77个研究中心招募了患有内源性库欣综合征、高血压或高血糖的患者（附录第37-41页）。研究首先进行了22周的开放标签阶段，所有患者均接受Relacorant治疗，随后是12周的双盲、安慰剂对照、随机撤药阶段，在此阶段，符合预定义反应标准的患者被随机分配（1:1）接受Relacorant或安慰剂
结果
2018年10月16日至2024年4月15日期间，共有404名患者接受了筛选，其中152名患者被纳入研究并至少接受了一剂Relacorant治疗（图1）。在开放标签阶段，152名患者中有79名（52%）的最高剂量为400毫克Relacorant（附录第10页）。第22周时，62名符合反应标准的患者被随机分配到Relacorant组（n=30）或安慰剂组（n=32），随机撤药阶段从8月开始
讨论
GRACE随机撤药研究是迄今为止针对各种原因引起的内源性库欣综合征患者规模最大的前瞻性、干预性III期研究。该研究评估了Relacorant的疗效和安全性，Relacorant是一种强效的非甾体选择性糖皮质激素受体调节剂。结果显示，在随机撤药阶段，转为安慰剂的患者中血压控制失败的比例是继续接受Relacorant患者的5.9倍
利益冲突声明
RP报告了来自Recordati AG、Corcept、Strongbridge Biopharma、Neurocrine Biosciences、ESTEVE和Spruce Bioscience的研究资助；同时担任Corcept、Recordati、Crinetics Pharmaceuticals和Lundbeck的顾问。GA报告了在Recordati Rare Diseases和HRA Pharma的顾问委员会任职情况；并收到了Eli Lilly Italia的酬金。RJA报告了在Neurocrine Biosciences、Neurocrine UK、Spruce Biosciences、Corcept、Crinetics Pharmaceuticals和Recordati Rare Diseases的研究合同
致谢
我们感谢所有参与GRACE研究的研究人员、研究现场的敬业工作人员以及使这项研究成为可能的参与者。感谢Kavita Juneja在研究解读和分析方面提供的宝贵贡献，以及她对本文讨论内容的深刻见解。感谢独立数据监测委员会成员Ned H Kalin、Charles S Davis和Cindy R Kaufman在试验期间的监督和指导。本研究由Corcept公司资助
