《The Lancet Regional Health - Europe》：Community-acquired bacterial meningitis in adults in Denmark (2015–2023): a prospective, nationwide, population-based cohort study
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为解决社区获得性细菌性脑膜炎的临床表型与病原体检测方法之间关联性不明确的问题，研究人员对2015-2023年间丹麦所有成人CABM病例开展了全国性、前瞻性、基于人群的队列研究。结果显示，不同的检测方法与特定的病原体谱、临床特征、治疗时机及预后显著相关。这为优化临床路径和指南依从性分析提供了重要依据。
社区获得性细菌性脑膜炎（CABM）是一种危及生命的严重感染，尽管抗生素和辅助激素治疗不断发展，但在高收入国家其死亡率仍高达20%至30%，且幸存者常伴有严重的神经系统后遗症。然而，我们对这种疾病的理解存在一个重要的盲区：以往的研究大多只关注于脑脊液培养阳性的病例，这就像只看到了冰山一角。在实际临床中，大量患者的脑脊液培养结果是阴性的，其病原体需要通过血液培养、PCR或其他方法来检测，甚至有一部分患者始终无法查明病原体。这些患者是否具有不同的疾病特征？他们的治疗和结局是否也与其他患者不同？这些不确定性给临床医生的决策带来了困扰，也可能影响了患者获得最佳治疗的机会。为了描绘出CABM更完整的临床图谱，来自丹麦的研究团队进行了一项迄今为止最全面的全国性研究。
这篇发表在《The Lancet Regional Health - Europe》上的研究，旨在考察2015年至2023年间丹麦所有成年CABM患者的发病率、病原体、临床表现、管理和预后，特别关注了不同病原体检测方法与临床表型之间的关联。
研究人员开展此项研究主要采用了几个关键技术方法：首先是前瞻性、全国性、基于人群的队列研究设计，数据来源于“丹麦脑感染研究组”数据库，并通过年度审计确保病例的完整性。研究对象为所有≥18岁、临床诊断为CABM的丹麦成年人，并根据预设的、分层级的纳入标准进行分类，覆盖了从CSF培养阳性到病原体未知的各种情况。研究收集了详尽的临床、实验室和治疗数据。在统计分析上，使用了修正泊松回归模型来评估30天和1年死亡率的预后因素，并采用限制性立方样条处理年龄和CSF白细胞计数等连续变量的非线性关系。
研究结果
人口统计学和临床表现
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结论：研究共纳入1174名成年人的1192次CABM发作，中位年龄65岁。典型脑膜炎症状常见，但经典的发热、颈强直和意识状态改变三联征仅见于23%的病例。
微生物学
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结论：肺炎链球菌是最主要的病原体（37%），其次是金黄色葡萄球菌（8%）和β-溶血性链球菌（7%）。脑膜炎奈瑟菌仅占5%。有20%的病例病原体未知。
根据纳入标准的临床表现
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结论：临床特征因病原体检测方法不同而存在显著差异。CSF培养或PCR阳性的病例更常出现颈强直、意识状态改变、更高的炎症标志物水平，且多为肺炎链球菌感染，治疗启动更早。而通过血培养阳性合并CSF细胞增多诊断的病例，则更多表现为头痛、意识状态改变、较低的CSF白细胞计数，治疗延迟，且主要由金黄色葡萄球菌或β-溶血性链球菌引起。病原体未知的病例预后最好。
结局和预后因素
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结论：总体30天死亡率为13%，1年死亡率为19%。通过血培养阳性合并CSF细胞增多诊断的病例30天死亡率最高（22%），而病原体未知的病例死亡率最低（4%）。
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结论：多变量分析显示，30天死亡率的独立危险因素包括年龄增长、免疫抑制、入院时意识状态改变、菌血症以及由金黄色葡萄球菌和β-溶血性链球菌引起的感染。辅助性使用地塞米松与较低的30天死亡率相关。
研究结论与讨论
本研究最重要的结论是，社区获得性细菌性脑膜炎并非一种均质性疾病，其临床表现、管理及预后与病原体是否被检出、以及检出的部位和方法密切相关，形成了不同的临床表型。仅依赖CSF培养会低估CABM的真实疾病负担，并使我们的认知偏向于培养阳性的病例。本研究中，CSF培养阳性的病例仅占48%，而金黄色葡萄球菌和β-溶血性链球菌的比例高于既往许多研究。
这些发现具有重要的临床意义。首先，它警示临床医生需要认识到CABM表现的多样性，特别是对于那些CSF培养阴性但临床高度怀疑的病例（如血培养阳性伴CSF细胞增多者），应避免因“不典型”而延误诊断和治疗。其次，不同临床表型对治疗的反应和预后差异显著，例如由金黄色葡萄球菌和β-溶血性链球菌引起的、常伴菌血症的病例死亡率最高，这提示对于这类患者可能需要更积极的源头控制和管理策略。最后，研究结果强调，未来的临床指南和质量评价体系应考虑CABM的这种异质性，以优化从诊断到治疗的整个临床路径，确保所有患者都能获得及时、恰当的管理。
该研究的优势在于其前瞻性、全国性和基于人群的设计，以及完整的长期随访数据，增强了结果的普遍适用性。当然，研究也存在一些局限性，例如可能存在未被纳入的病例，以及部分临床症状数据缺失。尽管如此，这项研究为我们全面理解CABM的现代流行病学、临床谱和结局迈出了关键一步，为改善这一严重疾病的诊疗实践提供了坚实的证据基础。
