《The Lancet Regional Health - Europe》：Background incidence rates and observed-to-expected ratios of adverse events of special interest after covid-19 mRNA vaccination during pregnancy in France: a nationwide population-based study
编辑推荐：
为解决孕妇在临床实验中代表性不足且对孕期疫苗接种安全性信息需求迫切的问题，本研究利用法国国家健康数据系统（SNDS）的大规模数据，对孕前及孕期各阶段接种COVID-19 mRNA疫苗后的16种特殊关注不良事件（AESI）风险进行了全面的背景发病率与观察期望比（OE）分析。结果显示，与孕前（T0）相比，在整个孕期（T1-T3）未发现明确的疫苗安全性信号，仅观察到两个与阴性对照结果数量级相当的微弱信号。这项研究为孕期mRNA疫苗接种的安全性提供了重要的流行病学证据。
怀孕无疑是一段充满期待的旅程，但自COVID-19大流行以来，全球孕妇及其家庭在考虑接种疫苗时，内心又平添了几分疑虑。孕妇感染SARS-CoV-2病毒后，母亲和胎儿发生并发症的风险显著增加，因此各国卫生机构推荐孕妇接种疫苗。然而，由于伦理和安全考虑，孕妇群体通常被排除在早期的临床试验之外，这导致上市后针对该人群的安全性监测数据相对缺乏，也加剧了部分孕妇对疫苗接种的犹豫。那么，为保护孕妇健康而推广的mRNA疫苗，其安全性究竟如何？尤其是那些在普通人群中已被密切监控的特殊关注不良事件（Adverse Events of Special Interest, AESI），在孕妇群体中是否会显现出不同的风险特征？为了解答这一关乎母婴健康的紧迫问题，一项大规模研究应运而生。
研究人员依托覆盖法国几乎全民的法国国家健康数据系统（SNDS），进行了一项全国性、基于人群的队列研究，旨在评估孕妇接种COVID-19 mRNA疫苗后，发生16种特定AESI的风险是否增加。研究通过计算孕前及孕期各阶段的背景发病率，并与2021-2023年疫苗接种后的实际观察病例数进行对比（即计算观察期望比OE），来探测潜在的安全信号。研究结论显示，总体上并未发现孕期接种mRNA疫苗会增加AESI风险的有力证据。仅观察到两个微弱的潜在信号（阑尾炎和肺栓塞），但其风险估计值与用于监测偏倚的阴性对照结果处于同一数量级。这项研究成果发表在《The Lancet Regional Health - Europe》期刊上，为孕期mRNA疫苗的安全性提供了来自大规模真实世界数据的有力支持。
本研究的核心技术方法主要包括：1. 队列构建与数据链接：利用法国国家健康数据系统，识别出2015年至2023年间超过600万次妊娠事件，并将其与COVID-19疫苗接种数据库和检测数据库进行链接，构建出完整的孕妇疫苗接种、感染和住院事件序列。2. 观察期望比分析：这是一种经典的疫苗安全性信号检测方法。研究首先利用2015-2019年（即COVID-19大流行前）的数据，计算出不同年龄组和不同孕期阶段（孕前T0、孕早期T1、孕中期T2、孕晚期T3）下16种AESI和8种阴性对照结局的背景发病率。随后，针对2021-2023年间接种的超过99万剂mRNA疫苗（主要为BNT162b2和mRNA-1273），计算接种后0-42天内观察到的病例数与基于历史背景发病率计算出的预期病例数的比值。3. 分层分析与敏感性分析：为控制年龄和孕期阶段混杂因素，所有分析均按此进行分层。同时，研究进行了三项敏感性分析以检验结果的稳健性，包括：仅使用主要诊断编码来定义事件、缩短风险观察窗口至0-7天，以及将COVID-19感染后90天排除在观察期之外。
结果
孕期与疫苗接种情况：在2015-2019年期间，共有超过520万次妊娠被纳入背景发病率计算。在2021-2023年符合OE分析的妊娠中，22.0%在孕前42天至孕晚期期间接种过至少一剂疫苗。在孕期（T1-T3）的疫苗接种覆盖率为15.9%。本研究的OE分析最终纳入了898,678剂BNT（辉瑞）疫苗和96,415剂MOD（莫德纳）疫苗。
背景发病率：研究发现，不同AESI的背景发病率在孕期各阶段呈现出明显的异质性。例如，阑尾炎的发病率随着孕期进展显著下降；而肺栓塞、深静脉血栓等事件的发病率则随孕期显著上升。一些事件（如贝尔氏麻痹、免疫性血小板减少症）在孕晚期发病率急剧升高。这些趋势反映了妊娠本身生理变化对不同疾病发生风险的影响。
观察期望比：
- •
AESIs：对于绝大多数AESI，无论在孕前还是孕期，也未区分疫苗品牌，其OE比值的双侧95%置信区间下限均未大于1，表明未发现统计学上显著的超额风险。唯一的例外是，在接种莫德纳疫苗后，孕晚期（T3）发生的阑尾炎（观察病例3例）和孕前期（T0）发生的肺栓塞（观察病例2例）显示出了微弱的信号（置信区间下限略高于1）。
- •
阴性对照结局：研究同时分析了8种理论上与疫苗接种无关的“阴性对照”结局（如动物咬伤、足部挫伤等），以评估潜在的监测偏倚。结果显示，在BNT疫苗接种后，孕晚期的动物咬伤显示出微弱信号；在MOD疫苗接种后，整个孕期（T1-T3）的足部挫伤也显示出微弱信号。这些信号的出现，提示了研究中可能存在随机波动或未知的系统性偏倚。
敏感性分析：所有敏感性分析（使用更严格的事件定义、缩短风险窗口、排除感染后时期）得出的结果与主要分析高度一致，进一步证实了主要研究发现的稳定性。
结论与讨论
这项迄今为止规模最大的研究，首次系统评估了孕妇群体在接种COVID-19 mRNA疫苗后，发生一系列特定不良事件的风险。其核心结论是：与COVID-19大流行前的历史数据相比，没有证据表明在孕期接种BNT162b2或mRNA-1273疫苗会增加本研究所关注的16种特殊关注不良事件（AESI）的风险。
研究的意义重大。首先，它填补了关键的知识空白。以往关于mRNA疫苗安全性的研究多集中于普通人群，而本研究专门聚焦于生理状态特殊且常被排除在临床试验外的孕妇群体，为此提供了宝贵的流行病学数据。其次，研究方法严谨且深入。研究不仅比较了孕期与孕前的风险，还将背景发病率与普通人群的其他研究数据进行了比对，并纳入了阴性对照以辅助结果解读。分层分析和多项敏感性分析确保了结论的稳健性。最后，研究结果具有直接的公共卫生价值。孕妇是COVID-19重症感染的高危人群，本研究提供的安全性证据有助于缓解孕产妇和临床医生对疫苗接种的顾虑，支持公共卫生决策，促进孕期疫苗接种。同时，研究也展示了利用大规模国家健康数据库进行上市后疫苗安全性主动监测的强大能力。
尽管存在一些局限性，例如部分罕见事件因样本量有限而无法精确估计风险，以及观察性研究固有的潜在混杂因素，但作者通过精心设计的方法（如引入孕前期作为自身对照、使用阴性对照）在一定程度上缓解了这些问题。总而言之，这项工作为“孕期接种COVID-19 mRNA疫苗是安全的”这一论断增添了来自大规模真实世界数据的有力支持，为临床实践和公共卫生政策提供了重要依据。
