《The Lancet Regional Health - Western Pacific》：Associations of plasma GFAP and P-tau217 with imaging ATN markers and cognitive decline across Centiloid scales
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本研究探索了血浆生物标志物P-tau217和GFAP如何随不同Centiloid（CL）尺度（量化大脑Aβ沉积的标准指标）演变，并评估了它们在不同CL尺度下与大脑Aβ/Tau负荷、皮层萎缩和认知衰退的关联。研究团队对1346名参与者进行了[18F]florbetapir PET、血浆P-tau217和GFAP测量、结构MRI以及认知评估。结果发现，血浆P-tau217和GFAP水平随CL尺度升高而增加，并在10 < CL ≤ 30范围内与CL值关联最强。血浆P-tau217能有效区分认知正常和轻度认知障碍参与者中的CL > 30，而在痴呆参与者中则能更有效区分CL > 10。此外，研究揭示了血浆GFAP和P-tau217在Aβ负担与Tau病理关联中扮演顺序介导角色，尤其是在早期Aβ积累阶段。该研究强调了这些血浆生物标志物在阿尔茨海默病不同病理阶段的动态变化及其在风险分层和治疗靶向中的潜在应用价值。
阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease， AD）作为最常见的痴呆类型，其核心病理特征是大脑中淀粉样蛋白-β（Amyloid-β， Aβ）形成老年斑以及过度磷酸化的tau蛋白聚集成神经原纤维缠结。随着老龄化社会的加速，对AD进行早期诊断和干预已成为公共卫生领域的迫切需求。传统上，通过正电子发射断层扫描（PET）成像等复杂、昂贵的方法来检测这些病理变化，限制了大规模筛查和疾病监测的应用。近年来，血液生物标志物，特别是血浆磷酸化tau 217（P-tau217）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），因其无创、便捷且成本相对较低的优势，展现出巨大的临床应用潜力。然而，目前研究多集中于将大脑Aβ沉积简单分为阳性或阴性，对于Aβ负担的连续变化，尤其是在一个标准化的量化尺度下，这些血浆标志物的动态轨迹及其与下游Tau病理、神经退行性变和认知衰退的具体关联，仍缺乏系统、细致的刻画。
为了解决上述问题，由上海交通大学医学院附属第六人民医院老年病学科黄林、谢芳、黄楚冲、黄琪、关翊慧、郭起浩、潘锋锋组成的研究团队，在《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》上发表了一项研究，深入探讨了血浆P-tau217和GFAP在不同Centiloid（CL）尺度（一种用于标准化量化大脑Aβ水平的指标）上的演变规律，并系统评估了它们在不同CL尺度下与大脑Aβ/Tau负荷、皮层萎缩以及认知功能下降的关联。该研究为利用血液生物标志物进行AD的精确分期和风险预测提供了重要依据。
为了开展这项研究，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，研究纳入了1346名来自中国临床前阿尔茨海默病研究（CPAS）队列的参与者，并收集了他们的血浆样本用于P-tau217和GFAP检测，测量采用光引发化学发光法。其次，所有参与者均接受了大脑结构磁共振成像（sMRI）和用于评估Aβ沉积的[18F]florbetapir PET扫描，后者通过GAAIN提供的Centiloid模板图像计算标准化摄取值比（SUVR），并转换为CL值以标准化量化Aβ负担。第三，一个包含604名参与者的子集额外接受了[18F]MK6240 PET扫描，以评估大脑tau病理负担，并使用颞叶元感兴趣区域（temporal meta-ROI）来计算tau SUVR。最后，所有参与者都完成了一系列标准化的神经心理学评估，以测量整体认知功能和特定认知域表现，部分参与者还进行了纵向认知随访。
研究结果通过多个方面系统地揭示了血浆生物标志物在不同病理阶段的行为和意义：
血浆 P-tau217 和 GFAP 用于区分 Centiloid 尺度：研究首先将参与者按CL值分为三组：CL ≤ 10、10 < CL ≤ 30 和 CL > 30。结果显示，血浆P-tau217和GFAP水平均从CL ≤ 10组到CL > 30组逐步显著升高。在识别不同CL阈值方面，血浆P-tau217在认知正常和轻度认知障碍参与者中，能有效区分CL > 30与CL ≤ 30（曲线下面积AUC分别为0.919和0.926）；而在痴呆参与者中，它则能更有效地识别CL > 10与CL ≤ 10（AUC = 0.959）。这一发现提示，血浆P-tau217识别Aβ阳性（Aβ+）的能力可能与是否存在并发的tau病理有关。这一关系在图1的ROC分析结果中得到了直观展示：10 and Centiloid > 30.">。
血浆 P-tau217 和 GFAP 随 Centiloid 值变化的动态轨迹：进一步的分析揭示了这些标志物与CL值关联的异质性。在CL ≤ 10的范围内，血浆P-tau217水平较低且与CL值增加无关，而GFAP水平则轻微下降。在关键的10 < CL ≤ 30过渡区间内，两者均与CL值呈显著正相关（P-tau217：β = 0.308；GFAP：β = 0.233）。当CL > 30时，P-tau217与CL值仍呈弱正相关，而GFAP则无显著关联。这表明血浆P-tau217和GFAP的变化，尤其是在早期Aβ积累阶段，与Aβ负担的增长紧密相关。这些动态变化趋势在图2的散点图和回归线中清晰可见：。
血浆 GFAP 和 P-tau217 在淀粉样蛋白与 Tau 之间的顺序介导作用：研究通过双重中介模型（图3）深入探讨了血浆生物标志物在Aβ病理引发tau病理过程中的作用。模型显示，在10 < CL ≤ 30的范围内，CL值升高首先导致血浆GFAP水平显著增加，继而引起血浆P-tau217升高，并最终导致颞叶元ROI的MK6240 SUVR（代表tau病理负担）显著上升，且这一路径的效应最为显著。而在CL > 30的组别中，CL值对P-tau217有直接影响，并通过GFAP间接影响P-tau217，进而影响tau负担，但效应相对较弱。在CL ≤ 10组中，未观察到CL值通过这条路径影响tau负担。这揭示了在Aβ病理发展的特定阶段，星形胶质细胞激活（反映为GFAP升高）可能是驱动tau过度磷酸化（P-tau217）并最终导致缠结形成的关键中间环节：。
血浆 P-tau217 和 GFAP 与皮层厚度和认知衰退的关联：研究最后考察了这些标志物与疾病临床结局的关联。在CL ≤ 10的个体中，血浆GFAP水平升高（而非P-tau217）与多个脑区的皮层变薄、基线认知功能（如整体认知、记忆、语言、执行功能和视空间能力）下降以及纵向整体认知衰退显著相关（图4与图5）。相反，在CL > 10的个体中，血浆P-tau217水平升高（而非GFAP）与皮层变薄、整体认知及各非执行功能认知域的损害显著相关，尽管GFAP仍与执行功能下降有关。这表明在Aβ负担较低时，神经炎症或非AD特异性损伤（由GFAP反映）可能是认知衰退的主要驱动因素；而当Aβ负担超过一定阈值后，AD特异性的tau病理进程（由P-tau217反映）则成为神经退行性变和认知损害更主要的关联因素：。
综上所述，本研究系统性地描绘了血浆P-tau217和GFAP在大脑Aβ负担（以Centiloid量化）的不同阶段中的动态变化轨迹。核心发现在于，这两种标志物在Aβ积累的早期阶段（即10 < CL ≤ 30的过渡区间）变化最为显著，且它们共同构成了从Aβ沉积到Tau缠结病理过程中的一个关键顺序中介路径。更重要的是，研究揭示了这些标志物与临床结局的关联具有Aβ负荷依赖性：在低Aβ负荷下，GFAP与皮层萎缩和认知衰退更相关；而在高Aβ负荷下，P-tau217则成为更特异的关联因子。
该研究的结论和讨论部分强调了这些发现的多重意义。首先，在临床诊断应用上，血浆P-tau217不仅能高精度识别Aβ阳性个体，其有效性在不同认知阶段和不同CL阈值下有所差异，提示其识别能力可能与并存的tau病理有关。这为将血浆P-tau217用作PET扫描前的分流检测工具（triage test）提供了具体依据，特别是在特定人群（如MCI或痴呆患者）中使用不同的CL阈值可能更具临床相关性。考虑到种族间Aβ阳性率和疾病进展速度的差异，研究建议，针对特定人群（如本研究中的中国人群），在招募抗Aβ治疗试验参与者时，可能需要考虑使用更低的CL阈值（如>10而非>30），以涵盖那些已出现明显血浆标志物变化和潜在tau病理的早期个体。
其次，在病理机制层面，研究证实了血浆GFAP和P-tau217作为Aβ驱动tau病理级联反应中的关键中介角色。尤其是在Aβ积累的早期过渡期，星形胶质细胞的反应性激活（GFAP升高）可能先于并驱动tau蛋白的过度磷酸化（P-tau217升高），最终导致神经原纤维缠结形成。这一发现不仅深化了对AD病理生理过程的理解，也为开发新的治疗策略指明了方向：即在清除Aβ沉积之外，针对早期Aβ积累阶段的星形胶质细胞激活和tau过度磷酸化进行干预，可能有助于延缓或阻止tau缠结的形成和疾病进展。
最后，在预后评估方面，研究明确了血浆GFAP和P-tau217作为神经退行性变和认知功能下降的生物标志物，其预测价值高度依赖于个体所处的Aβ负荷背景。在低Aβ环境下，GFAP可能更多地反映广泛的神经炎症或非AD特异性的损伤；而在明确的AD病理背景下（高Aβ负荷），P-tau217则成为一个更特异的、与AD相关神经退行性变和认知损害紧密关联的标志物。这提示在临床实践中，综合评估Aβ状态（通过CL值）和血浆生物标志物水平，将能更精准地进行疾病分期、风险预测和干预效果监测。
当然，本研究作为单中心研究，其结论需要在多中心、多种族人群中进一步验证。此外，纵向数据的缺乏也限制了对这些血浆标志物随时间变化轨迹及其与病理、临床进展动态关联的深入理解。未来研究需要纳入更多随访数据，并探索在特定CL范围内（如10-30）出现更高tau病理负荷的内在机制。尽管如此，本研究无疑为理解血浆生物标志物在AD连续疾病谱系中的作用提供了重要框架，推动了血液检测在AD精准医疗中的应用。
