《Lung Cancer》：Comparison of long-term survival between nivolumab plus ipilimumab with chemotherapy and pembrolizumab with chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective cohort study
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针对PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)缺乏长生存期头对头比较数据的问题，日本多中心研究团队开展了一项大型回顾性队列研究，比较了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗加化疗(NICT)与帕博利珠单抗联合化疗(PCT)的长期疗效与安全性。研究结果显示，在PD-L1 TPS<1%的患者中，NICT组的中位总生存期(OS)显著优于PCT组(47.4 vs 16.6个月)，且安全性相当。这一发现为PD-L1阴性NSCLC患者的一线治疗选择提供了重要的真实世界证据。
对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，如果驱动基因突变呈阴性，那么免疫检查点抑制剂联合化疗已成为一线的标准治疗。其中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗加化疗(NICT)与帕博利珠单抗联合化疗(PCT)是两个广泛应用的重要方案。在大型随机对照试验中，这两者都展现出持久的生存获益，似乎不分伯仲。然而，一个关键的问题悬而未决：在长期的真实世界中，这两种疗法真的没有区别吗？特别是当根据患者肿瘤细胞上PD-L1的表达量进行分层时，谁更能让患者长期获益？之前的研究要么随访时间太短，要么样本量不足，要么关键的患者基线特征不平衡，难以给出确切的答案。此外，在日本进行的NIPPON试验因NICT组出现较多治疗相关死亡而提前终止，使得NICT的安全性在特定人群中蒙上阴影。因此，迫切需要一项能够平衡混杂因素、并拥有足够长随访时间的真实世界研究，来为临床医生的治疗决策提供更坚实的依据。为此，一个由日本多家医院组成的研究团队开展了一项大型回顾性研究，其成果发表在《Lung Cancer》杂志上。
研究人员为回答上述问题，主要采用了以下几种关键技术方法：首先，他们利用日本13家医疗机构在2019年至2022年间收治的患者，构建了一个多中心回顾性队列，共筛选出457名符合条件的晚期/复发性NSCLC患者。其次，研究根据PD-L1肿瘤比例评分(TPS)将患者分为<1%和≥1%两个主要队列进行分析。最后，为了精确比较两组疗效，研究团队运用了基于倾向评分的统计方法，包括逆概率处理加权(IPTW)和重叠加权(OW)，对年龄、性别、吸烟史、ECOG-PS评分、临床分期、组织学类型、肝转移、脑转移、类固醇使用情况以及体重指数(BMI)这10个临床相关协变量进行了精细调整。
研究结果
患者特征
研究最终纳入457例患者。在PD-L1 TPS<1%队列中，有161例患者(NICT 43例，PCT 118例)；在PD-L1 TPS≥1%队列中，有296例患者(NICT 45例，PCT 251例)。通过倾向评分调整，两组间的大部分基线特征得到了良好平衡。
PD-L1 TPS<1%队列中治疗组间结局比较
中位随访时间超过40个月。在IPTW调整分析中，NICT组的中位总生存期(OS)显著长于PCT组（47.4个月 vs 16.6个月；风险比[HR] 0.50），中位无进展生存期(PFS)也呈更优趋势（10.8个月 vs 6.7个月）。NICT组的36个月OS率也显著更高（51.5% vs 28.2%）。这些趋势在OW敏感性分析中保持一致。
PD-L1 TPS≥1%队列中治疗组间结局比较
在该队列中，两组的中位随访时间也无显著差异。IPTW调整分析显示，NICT与PCT在中位PFS（10.9个月 vs 10.1个月）和中位OS（28.0个月 vs 28.4个月）方面均无显著差异。36个月OS率也相似（41.1% vs 45.5%）。这些结果在OW敏感性分析中得到证实。
所有患者中临床因素与生存结局的关联
多变量分析显示，较差的ECOG-PS评分、PD-L1 TPS<1%以及存在肝转移与更短的PFS独立相关。在OS分析中，较差的ECOG-PS评分、PD-L1 TPS<1%、肝转移、年龄较大、男性以及鳞状细胞组织学与更短的OS相关。值得注意的是，与PCT相比，NICT与OS的显著改善相关（HR 0.70）。
按发生时间分层的治疗相关不良事件
NICT组和PCT组的严重不良事件(SAEs，定义为≥3级的TRAEs)发生率（39.8% vs 34.7%）和治疗相关死亡率(TRDs)（2.3% vs 4.6%）均无显著差异。然而，NICT组的皮肤毒性和肾上腺-垂体功能障碍发生率显著更高。两组间各等级肺炎的发生率无显著差异。两组的36个月累计SAEs、治疗中止和TRDs发生率也无显著差异。
结论与讨论
这项随访时间超过40个月的真实世界研究表明，在PD-L1 TPS<1%的晚期NSCLC患者中，NICT相较于PCT能带来显著且持久的生存优势，其中位OS延长超过30个月，36个月OS率高出20%以上，而两者的治疗相关死亡率和长期安全性事件发生率相当。然而，在PD-L1 TPS≥1%的患者中，两种疗法的生存结局并无显著差异。这一发现具有重要的临床意义，它明确提示对于PD-L1阴性的患者，一线选择包含CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）的双免疫联合化疗方案，可能是获得更长生存期的更优策略。
研究讨论部分从机制上解释了这一差异：伊匹木单抗的加入可能通过Fc介导的细胞毒机制削弱调节性T细胞活性，并增强记忆性CD8+T细胞反应。化疗则通过诱导免疫原性细胞死亡来增强抗肿瘤免疫。这种组合可能在PD-L1低表达/不表达的肿瘤中产生更强的协同作用，因为这些肿瘤可能更依赖于CTLA-4介导的免疫调节。这也与本研究观察到的NICT在PD-L1阴性患者中更高的客观缓解率趋势相符。尽管PFS的差异不大，但OS却显著拉开，这可能源于伊匹木单抗带来的持久的免疫重编程，使得肿瘤控制得以在影像学进展或治疗停止后依然持续。
在安全性方面，本研究尽管发现NICT组的严重皮肤毒性和肾上腺-垂体功能障碍更多，但其治疗相关死亡率与PCT组相当，且长期随访中并未出现新的致死性不良事件，这与CheckMate-9LA试验的长期数据一致，表明长期使用伊匹木单抗并未增加死亡风险。这在一定程度上缓解了因NIPPON试验提前终止而对NICT安全性的担忧。当然，临床应用中仍需对特定毒性保持警惕。
该研究的优势在于首次基于PD-L1分层对这两种主流方案进行了长期生存的真实世界比较，并采用了严谨的统计方法控制偏倚。局限性包括NICT组样本量相对较小、研究为回顾性设计，以及患者主要为日本人群，结论外推需谨慎。总之，这项研究为晚期NSCLC，特别是PD-L1阴性患者的个体化一线治疗选择提供了关键的真实世界证据，指出NICT是实现长生存期的一个有前景的方案。
