《Lung Cancer》：Prognostic impact and treatment options for
EGFR-mutant non-small cell lung cancer with concurrent
EGFR amplification
编辑推荐：
本研究聚焦于EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR基因扩增（EGFR amplification）的预后意义及不同代EGFR-TKI治疗选择这一临床争议问题。通过纳入781例接受一线EGFR-TKI单药治疗的晚期NSCLC患者进行回顾性分析，研究团队发现，在EGFR L858R突变亚组中，并发EGFR扩增的患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著更差。尤为重要的是，针对这部分患者，第二代EGFR-TKI（2G TKI）显示出优于第三代EGFR-TKI（3G TKI）的疗效。该研究首次明确了EGFR扩增是L858R突变患者的不良预后因素，并基于生物标志物为这一特定人群的一线靶向治疗选择提供了高级别循证医学依据，对推动NSCLC的精准分层治疗具有重要意义。
在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗版图中，针对表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的靶向治疗无疑是一场革命。一代、二代、三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相继问世，显著延长了患者的生存时间，将晚期肺癌逐步推向慢性病管理的轨道。然而，在这场“精准打击”的战斗中，并非所有携带EGFR突变的士兵都能获得同样优异的战果。临床医生们发现，除了常见的EGFR突变类型（如19号外显子缺失（19DEL）和21号外显子L858R点突变），肿瘤基因组中还存在另一种常见的改变——EGFR基因扩增（EGFR amplification）。简单来说，就是癌细胞里EGFR基因的拷贝数异常增多，可能导致相应蛋白过量表达，信号通路异常活跃。
但这个“帮手”的出现，对治疗效果究竟是福是祸？长久以来，科学界对此莫衷一是。有的研究说它是“帮凶”，与更差的生存预后相关；有的研究则认为它影响不大，甚至可能是“福星”，与更长的无进展生存期（PFS）挂钩。这种争议使得临床决策陷入迷雾：面对一位同时携带EGFR敏感突变和EGFR扩增的患者，医生该如何选择最优的TKI药物？是一代、二代还是三代？这个问题，一直没有明确的答案。
为了拨开这层迷雾，来自广东省人民医院肺癌研究所的科研团队开展了一项大规模回顾性研究，相关成果发表在肿瘤学权威期刊《Lung Cancer》上。他们决心回答两个核心问题：第一，在未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中，EGFR扩增究竟扮演着怎样的预后角色？第二，对于存在EGFR扩增的患者，不同代次的EGFR-TKI疗效有无差异，最优选择是什么？
关键技术方法：
研究人员从2016年6月至2026年1月期间，在广东省人民医院回顾性收集了781例接受一线EGFR-TKI单药治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的临床数据。所有患者均通过二代测序（NGS）技术确认存在EGFR 19DEL或L858R突变。研究将患者根据EGFR扩增状态进行分层，并采用逆概率处理加权（IPTW）等方法对基线特征进行平衡调整，以减少混杂偏倚。生存分析主要采用卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）法和多因素考克斯（Cox）比例风险模型，比较不同组别间的PFS和OS差异，并深入分析了不同EGFR突变亚型及不同代TKI的治疗效果。
研究结果：
3.1. EGFR扩增对EGFR突变晚期NSCLC生存的影响
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3.1.1. 接受EGFR-TKI治疗患者的特征：研究共纳入781例患者，其中162例（20.7%）存在并发EGFR扩增（定义为拷贝数变异≥4）。两组患者在年龄、性别等大多数基线特征上基本平衡。
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3.1.2. EGFRmu+EGFRamp+（突变伴扩增）组呈现出总生存期（OS）更差的趋势：在全体患者中，存在EGFR扩增的患者中位OS为32.7个月，比不伴扩增组的37.3个月更短，但差异未达统计学显著性（P=0.14）。然而，经过IPTW调整后的多因素Cox分析显示，EGFR扩增是OS缩短的独立风险因素（风险比[HR]=1.39）。
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3.1.3. 在EGFR L858R突变亚组中，EGFRmu+EGFRamp+（突变伴扩增）组表现出更差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）：这是本研究的关键发现。在EGFR L858R突变患者中，伴有EGFR扩增的患者，其中位PFS仅为8.9个月，显著短于不伴扩增组的12.4个月（P=0.0044）；其中位OS也仅为21.5个月，显著短于不伴扩增组的31.2个月（P=0.03）。而在EGFR 19DEL突变亚组中，无论是否伴有扩增，患者的PFS和OS均无显著差异。
3.2. 针对EGFR突变并发EGFR扩增患者的治疗选择
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3.2.1. 一代（1G）、二代（2G）和三代（3G）TKI的分析：在全体EGFR突变伴扩增的患者中，2G TKI和3G TKI的疗效均显著优于1G TKI。但2G与3G TKI之间的PFS和OS差异无统计学意义。
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3.2.2. 二代（2G）和三代（3G）TKI的深入分析：为了更精确地比较2G和3G TKI，研究进行了IPTW调整。调整后，两组的中位PFS和OS仍未显示出显著差异，但2G TKI组在OS上呈现出更优的趋势。
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3.2.3. 不同亚组中二代（2G）和三代（3G）TKI的分析：最重要的发现出现在特定亚组中。在携带EGFR L858R突变且并发EGFR扩增的特定人群中，2G TKI展现出了明确优势。使用2G TKI治疗的患者，其中位PFS达到11.1个月，显著优于使用3G TKI患者的7.0个月（P=0.046）；其中位OS更是达到32.4个月，显著优于3G TKI组的15.4个月（P=0.021）。而在EGFR 19DEL突变伴扩增的患者中，2G与3G TKI的疗效无显著差异。
研究结论与意义：
本研究的结论清晰而有力。首先，它明确了基线EGFR扩增是定义一种具有独特临床特征的侵袭性亚型的关键生物标志物，尤其对于携带EGFR L858R突变的初治患者。这部分患者的预后明显更差，需要给予特别关注。其次，也是更具临床指导价值的发现：对于这一特定的EGFR L858R突变伴EGFR扩增人群，第二代EGFR-TKI（如阿法替尼、达可替尼）在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上均显示出优于第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）的疗效。因此，研究推荐将2G TKI作为这部分患者一线治疗的优先选择。
这一发现具有多重重要意义。在科学层面，它揭示了EGFR不同分子亚型（突变类型合并基因拷贝数变化）对TKI药物敏感性的复杂影响，深化了我们对EGFR信号通路和耐药机制的理解。在临床实践层面，它首次为“EGFR L858R突变伴扩增”这一高危亚组提供了基于高级别循证医学证据的精准治疗策略，实现了从“同病同治”到“同病异治”的跨越，有望直接改善这部分患者的生存结局。它强调了在常规EGFR突变检测基础上，增加EGFR扩增状态评估的重要性，推动了NSCLC预后分层和个体化治疗决策体系的进一步精细化。总而言之，这项研究不仅回答了一个长期存在的临床争议，更点亮了一盏明灯，指引医生为特定类型的肺癌患者找到那条更有效的治疗路径。
