《npj Parkinson's Disease》：SNCA triplication disrupts proteostasis and extracellular architecture prior to neurodegeneration in human midbrain organoids
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本研究聚焦于帕金森病等突触核蛋白病的早期分子事件。为探究α-突触核蛋白(SNCA)剂量增加的早期影响，研究人员利用携带SNCA基因三倍化突变的诱导多能干细胞构建了人源中脑类器官模型。研究发现，在明显的神经退行性变发生之前，模型已出现与蛋白质合成和应激反应相关的信号通路改变，并观察到神经元周围和间隙基质结构（尤其是TH+细胞周围）的早期增多。该工作揭示了SNCA剂量增加可早期破坏蛋白质稳态信号和细胞外基质组织，为理解帕金森病发病机制提供了新视角。
在神经退行性疾病的大家族中，帕金森病(Parkinson's disease, PD)以其震颤、僵硬和运动迟缓等特征广为人知。这类疾病，连同其他一些因α-突触核蛋白(α-synuclein, SNCA)异常聚集而导致的病症，被统称为突触核蛋白病(synucleinopathies)。科学家们早已知道，SNCA蛋白在神经元内的堆积是这些疾病的一个核心标志。在一些罕见的家族性帕金森病病例中，患者携带的SNCA基因发生了复制甚至三倍化，这意味着他们体内产生了更多的SNCA蛋白，并且发病年龄更早。这强烈提示，单纯的SNCA蛋白“剂量”增加，就足以驱动疾病进程。然而，一个关键的科学谜团仍未解开：在神经元尚未大规模死亡、疾病症状还未显现的“静默期”，这过量的SNCA究竟在细胞内部引发了怎样一连串的早期分子“风暴”？这些最初的变化又如何一步步导致最终的神经崩溃？为了在更接近人类大脑的环境中探寻这些早期事件，一项发表于《npj Parkinson's Disease》的研究，利用前沿的干细胞技术构建了三维的“微型人脑中脑”模型，深入观察了SNCA剂量增加带来的最初扰动。
研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：利用携带SNCA基因三倍化及其等基因对照的诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)分化为三维的中脑类器官(midbrain organoids)，构建疾病模型；通过蛋白质组学(proteomics)和转录组学(transcriptomics)分析全面描绘分子图谱；采用核糖体分析(ribosome profiling)技术检测翻译层面的调控；并利用成像方法观察细胞外基质的结构变化。
早期变化在蛋白稳态相关信号中显现
通过对比SNCA三倍化类器官与对照组，研究人员发现，在尚未出现显著神经退行性变的阶段，类器官内的信号网络已经发生了改变。这些变化主要富集在与蛋白质合成以及细胞应对内外界压力（应激反应）相关的通路上。这表明，SNCA剂量的增加首先扰乱了细胞维持内部蛋白质平衡（蛋白质稳态，proteostasis）的能力。
多组学分析揭示神经元通路与细胞外基质的协同调控
为了更全局地理解这些变化，研究团队进行了蛋白质组和转录组的综合分析。结果显示，神经元功能相关通路和构成细胞外部支架的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)成分发生了协调一致的改变。一个有趣的发现是，一类特殊结构——神经元周围网络(perineuronal net)的相关蛋白质表达增加了，而其他一些基质成分的表达却减少了。这暗示细胞外环境正在被重塑。
核糖体分析显示选择性翻译缓冲
基因的指令（mRNA）是否最终转化为蛋白质，还受到翻译过程的精细调控。核糖体分析数据显示，对于一部分神经元和基质相关的转录本，细胞似乎启动了一种“选择性翻译缓冲”机制，即在翻译效率上进行调节，可能意在应对SNCA增加带来的压力，试图维持部分关键功能的稳定。
成像显示神经元周围基质结构早期增多
分子层面的变化最终需要体现在结构上。显微成像观察为此提供了直观证据。在SNCA三倍化类器官中，包裹在神经元周围（细胞周）以及填充在神经元之间（间隙）的基质结构出现了增多的现象。值得注意的是，这种结构变化在产生多巴胺的TH+神经元周围出现得更早。而TH+神经元的丢失正是帕金森病最典型的病理特征之一。
该研究的结论与讨论部分强调，这项工作在人源三维中脑类器官模型中，系统性地揭示了SNCA基因三倍化（即SNCA剂量增加）在引发明显神经退行性变之前的早期效应。研究发现，最早发生的扰动并非直接的细胞死亡，而是蛋白质稳态相关信号通路的失调以及细胞外基质组织的异常重构。特别是神经元周围网络的改变，可能影响神经元的可塑性和稳定性，从而为后续的退化埋下伏笔。这些发现将细胞外基质的重要性提升到了帕金森病早期病理机制的新高度，揭示了其与细胞内蛋白质稳态紊乱之间存在协同作用。该研究不仅为理解家族性及散发性帕金森病的发病机制提供了新的时间线和分子线索，指出细胞外基质可能是一个潜在的早期干预靶点，同时也展示了人脑类器官模型在捕捉神经退行性疾病早期、动态变化方面的独特价值。
