《npj Parkinson's Disease》：Free water in the external globus pallidus predicts mild cognitive impairment in Parkinson’s disease and is associated with serum neurofilament light chain levels
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本研究旨在寻找预测帕金森病（PD）患者认知衰退的可靠生物标志物。研究人员利用自由水扩散张量成像（FW-DTI）技术，对PPMI队列中114名初治PD患者和102名健康对照的基底节区进行检测，并进行了为期5年的随访。结果发现，苍白球外侧部（GPe）的自由水（FW）含量能有效预测PD患者向轻度认知障碍（MCI）的转化风险（HR=4.698），并与执行功能损害及血清神经丝轻链（sNfL）升高相关。这表明GPe FW有望成为反映PD神经损伤和认知风险的无创影像学指标。
帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，其标志性的运动症状——如静止性震颤、运动迟缓——早已为人们所熟知。然而，随着疾病的进展，许多患者还会面临另一个严峻挑战：认知功能的下降。其中，轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）是进展为帕金森病痴呆（PD Dementia, PDD）的重要前驱阶段，严重影响患者的生活质量，并给家庭和社会带来沉重负担。目前，临床上尚缺乏能够在早期、客观、无创地预测PD患者是否会向MCI转化的可靠生物标志物。这意味着，医生和患者可能需要在认知问题已经明显出现后才能做出反应，错失了宝贵的早期干预窗口。因此，探寻能够预警认知衰退风险的生物学信号，成为了PD研究领域的迫切需求。传统的脑脊液（CSF）生物标志物，如Aβ42和p-Tau，虽然与阿尔茨海默病认知衰退相关，但在PD认知转换预测中的价值仍有争议，且腰椎穿刺作为一种有创检查，限制了其广泛和重复应用。那么，能否通过一种安全、无创的脑成像技术，来窥探PD患者大脑深处的早期变化，从而预测认知的轨迹呢？这正是本文研究者试图回答的核心问题。
为了探索这一问题，研究人员依托国际知名的帕金森病进展标志物计划（Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI）队列，开展了一项前瞻性研究。他们采用了自由水扩散张量成像（Free-Water Diffusion Tensor Imaging, FW-DTI）这一先进的磁共振成像（MRI）分析技术。该方法能够将组织中水分子扩散信号区分为两个部分：一部分是受细胞结构限制的“组织水”，反映了神经纤维的完整性和方向性；另一部分则是存在于细胞外间隙的“自由水”（Free-Water, FW），其含量的增加通常被解释为局部神经炎症、神经胶质增生或神经元缺失导致的细胞外空间扩大。研究者假设，基底节区（特别是苍白球）的FW变化，可能比传统的扩散指标更能敏感地反映PD相关的早期神经病理改变，并有望与认知功能的未来衰退相关联。
本研究主要利用了PPMI数据库提供的多模态数据。研究纳入了114名基线时未使用多巴胺能药物且无MCI的PD患者，以及102名年龄和性别相匹配的健康对照（Healthy Controls, HC）。所有参与者均接受了包括DTI在内的高分辨率脑部MRI扫描。研究团队运用基于图谱的方法，精确提取了双侧壳核（Putamen）、尾状核（Caudate）、苍白球外侧部（External Globus Pallidus, GPe）和苍白球内侧部（Internal Globus Pallidus, GPi）的FW值等DTI指标。同时，研究收集了所有参与者的神经心理学评估数据（用于诊断MCI和评估各认知域功能）、脑脊液生物标志物（Aβ42/p-Tau比值）水平以及血清神经丝轻链（serum Neurofilament Light chain, sNfL）水平。通过对PD患者进行长达5年的随访，研究者得以观察哪些患者在随访期间转化为MCI（即“转化者”），并分析基线时的各项指标（尤其是GPe FW）对转化风险的预测能力。
基线特征与组间比较
基线分析显示，与健康对照组相比，帕金森病患者在苍白球外侧部（GPe）和苍白球内侧部（GPi）的自由水（FW）含量显著升高。这初步证实了在疾病早期，基底节区，特别是苍白球，已经存在可被FW-DTI技术探测到的微观结构改变。
自由水与认知转换的关联
在为期5年的随访中，部分PD患者进展为MCI（转化者）。进一步比较发现，与未转化者相比，转化者在基线时具有显著更高的GPe FW和GPi FW。多变量考克斯（Cox）比例风险回归模型分析显示，在调整了脑脊液Aβ42/p-Tau比值和MDS-UPDRS第I部分（非运动症状）评分后，GPe FW仍然是预测MCI转化的独立且显著的危险因素。具体而言，基线GPe FW > 0.328的PD患者，其在5年内发生MCI的风险增加了4.698倍（风险比 HR = 4.698, 95% CI: 1.974–11.179）。这表明，GPe FW是一个强有力的、独立于传统阿尔茨海默病相关病理标志物的预测指标。
自由水与认知功能及神经损伤标志物的相关性
为了深入理解GPe FW的临床意义，研究者分析了其与具体认知表现和血液神经损伤标志物的关系。在PD患者中（而非健康对照中），更高的GPe FW值与更差的执行功能显著相关，具体体现在符号数字模态测验（Symbol Digit Modalities Test, SDMT: R = -0.272, P = 0.004）和字母数字排序测验（Letter Number Sequencing, LNS: R = -0.199, P = 0.035）得分更低。更重要的是，GPe FW水平与血清神经丝轻链（sNfL）浓度呈显著正相关（R = 0.322, P < 0.001）。sNfL是神经轴突损伤的标志物，这一强相关性提示，GPe FW的升高很可能反映了该脑区实质性的神经元或轴突损伤，而不仅仅是细胞外液体的增加。
讨论与结论
本研究首次系统评估了基底节区自由水（FW）作为帕金森病（PD）轻度认知障碍（MCI）预测标志物的价值，并取得了重要发现。研究结果表明，苍白球外侧部（GPe）的自由水含量，作为一种无创的影像学指标，能够有效识别出未来5年内有高认知衰退风险的PD患者。其预测能力独立于脑脊液中的阿尔茨海默病相关病理标志物（Aβ42/p-Tau），提示GPe FW可能捕捉到了PD特有的、与认知衰退相关的神经退行性过程。
研究的深层意义在于，它将一个微观的影像学参数（GPe FW）与一个血液中的分子神经损伤标志物（sNfL）以及具体的认知功能障碍（执行功能）联系了起来，构建了一个从影像改变到分子病理再到临床表型的证据链。这强烈支持GPe FW并非简单的影像学伪影，而是反映了PD病理进程中真实的、与认知相关的神经损伤。GPe是基底节间接通路的核心节点，其功能紊乱与PD的运动和非运动症状都密切相关。本研究发现GPe的微观结构改变与认知衰退风险相关，为理解PD认知损害的环路机制提供了新的影像学视角。
综上所述，这项发表在《npj Parkinson‘s Disease》上的研究提出，苍白球外侧部的自由水（GPe FW）有望成为一个敏感、无创的影像学生物标志物，用于早期识别帕金森病患者的认知下降风险。它不仅能提供个体化的风险预警，辅助临床决策和临床试验的受试者分层，其与sNfL的关联也为了解PD认知衰退背后的神经生物学机制开辟了新的途径。未来，结合多模态生物标志物的整合模型，可能会进一步提高对帕金森病认知预后的预测精度。
