《npj Parkinson's Disease》：Olfactory sensory map is perturbed in a human wild-type α-synuclein overexpressing transgenic mouse model of Parkinson’s disease
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嗅觉功能障碍是帕金森病（PD）最早期的症状之一。为阐明α-突触核蛋白（α-Syn）病理如何影响支持特定气味检测与辨别的嗅觉感觉图谱拓扑结构，研究人员构建了表达标记M72或P2气味受体的人源野生型α-突触核蛋白过表达双转基因小鼠模型（α-Syn/M72和α-Syn/P2）。研究发现，α-Syn过表达会破坏嗅觉感觉图谱，导致嗅觉感觉神经元（OSN）显著减少及嗅小球（glomeruli）拓扑结构改变，轴突会聚形成数量、大小和位置异常的超数嗅小球。这提示α-Syn过表达损害了引导OSN轴突会聚并形成精确嗅觉感觉图谱的机制。由于鼻腔上皮中的OSN可通过非侵入性活检获取，它们成为前驱期PD生物标志物的潜在来源。该研究为理解PD早期嗅觉障碍机制提供了新视角。
在我们身边，有一种常见的神经退行性疾病——帕金森病（Parkinson’s Disease, PD），它最广为人知的症状是手部震颤和行动迟缓。然而，在这些运动症状出现之前的十几年甚至二十多年，一种“看不见”的警报可能早已悄然拉响，那就是嗅觉失灵。事实上，嗅觉功能障碍是帕金森病最常见且最早期的非运动症状之一，常常比临床确诊提前超过20年出现。这个现象像一个神秘的“前兆”，提示着大脑深处可能正在发生某些根本性的病理变化。那么，嗅觉失灵与帕金森病最主要的病理特征——α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn）的错误折叠和聚集——之间，究竟存在怎样的联系？这种联系又是如何破坏我们精准识别气味的神经基础的呢？这正是科学家们希望解开的谜题。
我们的嗅觉世界是由大脑中一张精细的“地图”来构建的，这张地图被称为“嗅觉感觉图谱（olfactory sensory map）”。它的工作原理大致如下：鼻腔中成千上万的嗅觉感觉神经元（Olfactory Sensory Neurons, OSNs）各自表达特定的气味受体。神奇的是，所有表达同一种气味受体的OSN，它们的轴突会跨越复杂的路径，精准地会聚到大脑嗅球（olfactory bulb）中两个特定的、对称的微小结构里，这些结构被称为“嗅小球（glomeruli）”。每个气味分子激活一组特定的受体，从而激活一组对应的嗅小球，大脑通过解读这种独特的激活模式来识别和区分不同的气味。这张图谱的精确性，是我们嗅觉敏锐的基础。
有假说认为，帕金森病中α-Syn的病理累积可能扰乱了维持这张图谱精确性的关键机制，从而导致嗅觉失灵。但这一假说缺乏直接的实验证据。为了验证这一想法并深入探究其机制，一个研究团队进行了一项精巧的研究，并将成果发表在了《npj Parkinson's Disease》期刊上。他们的核心思路是：直接在动物模型中观察，当引入与帕金森病相关的人源野生型α-Syn过表达后，这张精细的嗅觉感觉图谱会发生怎样的改变。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了几项关键技术方法。首先，他们采用了遗传学手段，构建了两种独特的双转基因小鼠模型（α-Syn/M72和α-Syn/P2）。这些小鼠在遗传背景上同时过表达人源野生型α-突触核蛋白，并利用基因标签（如绿色荧光蛋白GFP或红色荧光蛋白tdTomato）特异性标记了两种已知的嗅觉受体（M72或P2）及其所对应的OSN和轴突。这种设计使得研究人员能够在复杂的神经组织中清晰、直观地追踪和观察特定嗅觉通路的结构。其次，研究依赖于系统的组织学（histological analysis）和显微成像技术。他们制备了小鼠的嗅球组织切片，并通过荧光显微镜直接观察和定量分析被标记的M72和P2 OSN轴突的投射情况，特别是嗅小球的形态、数量、大小和位置。最后，通过细胞计数和统计分析方法，对OSN的数量和嗅小球的特征参数进行了量化比较，从而客观评估图谱的紊乱程度。
研究结果清晰地揭示了α-Syn过表达对嗅觉感觉图谱的破坏性影响。
嗅觉感觉神经元数量显著减少
组织学分析首先发现，在α-Syn过表达的转基因小鼠（α-Syn/M72和α-Syn/P2）中，鼻腔上皮内表达M72或P2受体的嗅觉感觉神经元数量出现了显著下降。这表明，α-Syn的病理状态不仅可能影响神经元的功能，甚至在其轴突尚未投射到大脑嗅球之前，就已经对OSN的存活或特定受体蛋白的表达维持产生了负面影响。
嗅小球拓扑结构发生改变
更关键的变化发生在嗅球层面。在正常小鼠中，所有表达M72或P2受体的OSN轴突会精确地会聚到嗅球中各自一对位置固定、形态规则的嗅小球内。然而，在α-Syn过表达小鼠中，这种精确的拓扑结构被彻底打乱。研究人员观察到，轴突不再汇聚到一对主要的、位置正确的嗅小球中，而是散乱地形成了多个“超数嗅小球（supernumerary glomeruli）”。这些异常的嗅小球在数量上增多，在大小上不一，在空间位置上也完全偏离了正常的目标区域。这意味着，表达同一种气味受体的轴突失去了共同导航至正确终点的能力。
嗅觉感觉图谱被破坏
上述两个层面的发现——特定OSN数量的减少和其轴突投射目标的混乱——共同指向一个核心结论：在α-Syn过表达的条件下，支持特定气味编码的“嗅觉感觉图谱”遭到了严重破坏。轴突的错误会聚必然导致气味信息在传入大脑的最初阶段就发生了扭曲和混淆，这为理解帕金森病早期出现的嗅觉辨别能力下降提供了直接的神经解剖学基础。
综合研究的各项结果，可以归纳出明确的结论并进行深入的讨论。本研究证实，人源野生型α-突触核蛋白的过表达足以破坏小鼠模型中嗅觉感觉图谱的建立和维持。其机制在于，α-Syn病理损害了引导特定嗅觉感觉神经元轴突精准会聚并形成规则嗅小球的关键导航或靶向过程，导致轴突迷失方向，形成结构异常的嗅小球集群。这一发现将帕金森病的分子病理（α-Syn累积）与早期的感觉系统功能障碍（嗅觉失灵）在神经环路发育或维持的层面上直接联系起来，为“嗅觉障碍作为帕金森病前驱标志”的现象提供了潜在的机制解释。
这项研究的意义超越了基础神经科学的范畴，具有重要的转化医学价值。论文在讨论部分特别强调，由于嗅觉感觉神经元位于鼻腔上皮，可以通过相对非侵入性的鼻黏膜活检方式获取。因此，这些细胞本身以及其中可能存在的、由α-Syn病理早期引发的分子或细胞形态变化，有望成为开发帕金森病前驱期（prodromal PD）诊断生物标志物的宝贵来源。通过检测这些易于接近的周边神经细胞的异常，或许能在临床症状全面爆发之前很久，就识别出罹患帕金森病的高风险个体，为早期干预打开一扇新窗口。该研究不仅深化了对帕金森病病理生理过程的理解，也为未来的疾病早期筛查和监测策略指明了一个新颖且可行的方向。
