GCH1基因调控新喋呤水平与帕金森病遗传共关联性解析：从遗传信号到转录组功能的研究

《npj Parkinson's Disease》：Genetic co-regulation of neopterin and Parkinson’s disease

本研究的核心问题是探究促炎分子新喋呤（neopterin）的遗传调控及其在帕金森病病理中的作用。研究人员在撒丁尼亚人群中开展了新喋呤水平的全基因组关联研究，发现GCH1基因内的两个遗传信号与帕金森病风险及GCH1异常剪接有关。研究表明，一个与帕金森病易感性相关的变异会导致产生一种缩短且无活性的GCH1亚型，这可能通过影响GCH1十聚体的稳定性和多巴胺合成通路，连接神经炎症与帕金森病。这项工作为通过调控GCH1表达或亚型比例来干预帕金森病提供了新的遗传学依据。

　　

神经退行性疾病的迷雾中，神经炎症与特定分子的作用机制始终是研究焦点。新喋呤（neopterin），一种在多种疾病中上调的促炎分子，在衰老过程中显著增加，并与神经退行和炎症标记物正相关。它在疾病病理生理中的确切角色如何？其水平的遗传调控机制是什么？更关键的是，它如何与帕金森病（Parkinson's disease, PD）这一典型的神经退行性疾病相关联？这些谜题亟待解答。发表在《npj Parkinson's Disease》上的这项研究，正是为了探寻这些问题，试图在遗传与分子层面，搭建起新喋呤与帕金森病之间联系的桥梁。

为了探究新喋呤的遗传基础及其与帕金森病的关系，研究团队展开了一系列系统性分析。主要的技术方法包括：在撒丁尼亚人群中进行的全基因组关联研究（genome-wide association study， GWAS）以识别与新喋呤水平相关的遗传位点；利用遗传共定位分析和孟德尔随机化等方法，评估这些位点与其他表型及疾病的关联；以及通过转录组分析（transcriptome analysis）研究风险变异对GCH1基因表达和选择性剪接的影响，并辅以生物信息学方法预测GCH1蛋白十聚体的稳定性变化。

研究结果

新喋呤水平的遗传基础

研究人员首先评估了新喋呤水平的遗传率（heritability），估计为35%，表明遗传因素在其中起重要作用。通过对999名撒丁尼亚人的GWAS分析，他们在GTP环化水解酶1（GTP cyclohydrolase I， GCH1）基因中发现了两个与新喋呤水平呈提示性关联（suggestively associated）的遗传信号。

两个关键的遗传信号

第一个信号以rs140884539-C为首位变异。该变异与类风湿关节炎易感性、多巴胺水平降低、GCH1转录本及多巴胺代谢物水平升高，以及半乳糖凝集素-3（galectin-3）水平增加相关位点存在强连锁不平衡（strong linkage disequilibrium）。第二个信号以rs12323905-T为代表，其与GCH1选择性剪接信号和帕金森病信号存在共定位（colocalisation）。

风险变异导致GCH1异常剪接

转录组分析揭示，与帕金森病易感性相关的rs12323905-T变异，显著增加了一种更短且无活性（inactive）的GCH1亚型的水平。生物信息学预测表明，这种截短亚型的产生可能会降低功能性GCH1十聚体（decamer）的稳定性。

连接机制：从GCH1到神经递质合成

GCH1十聚体是合成新喋呤和四氢生物喋呤（tetrahydrobiopterin， BH₄）的关键酶。BH₄是多巴胺和血清素（serotonin）等神经递质合成过程中的必需辅因子（cofactor）。因此，风险变异通过影响GCH1的正常剪接，可能破坏其十聚体功能，进而影响BH₄的合成，最终干扰多巴胺能（dopaminergic）功能。

总结与意义

本研究系统地揭示了新喋呤水平的遗传调控机制，并聚焦于GCH1基因。研究发现了两个关键遗传信号，其中一个直接与帕金森病风险共定位。更重要的是，研究通过功能层面的分析，将风险变异与GCH1的异常剪接、功能蛋白复合体稳定性下降、以及下游神经递质合成通路联系起来，构建了一个从遗传变异到分子功能失调，再到疾病表型的潜在因果链条。这项工作超越了单纯的遗传关联，提供了功能机制的见解。它首次将GCH1基因的转录组学改变与帕金森病的遗传易感性联系起来，并提示GCH1及其产物的平衡可能是连接神经炎症（通过新喋呤）与多巴胺能神经元功能障碍的关键节点。这些发现为后续的实验研究提供了明确方向：即测试在帕金森病模型中调控GCH1表达或其活性与非活性亚型比例，是否能改善多巴胺能功能，从而为开发新的干预策略奠定基础。