LRRK2R1627P突变通过TLR4/MyD88/NF-κB通路加剧肠道慢性炎症与α-突触核蛋白聚集：揭示帕金森病病理发生的多重风险因素级联效应

《npj Parkinson's Disease》：LRRK2R1627P mutation amplifies environmental risk factors induced chronic inflammation and α-synuclein aggregation in the gut of rats

为阐明遗传风险因素LRRK2R1628P（大鼠同源位点为R1627P）如何驱动帕金森病（PD）相关的肠道病理发生，研究人员开展了一项动物模型研究。结果表明，该突变在衰老或毒素暴露背景下，通过诱导巨噬细胞向促炎表型极化，破坏肠道稳态，导致慢性炎症、菌群失调及p-α-synuclein聚集增加。此研究揭示了遗传、衰老与外界环境因素在PD发病中的级联相互作用，为理解神经退行性病变的启动机制提供了关键见解。

　　

帕金森病（Parkinson‘s Disease， PD）是一种常见的神经退行性疾病，除了大家熟知的运动症状，越来越多的证据指向肠道可能是病理的起始地。慢性肠道炎症被认为是PD的一个重要前驱事件，但其背后的具体驱动机制仍不清晰。在亚洲人群中，富含亮氨酸重复激酶2（Leucine-rich repeat kinase 2， LRRK2）基因的R1628P变异被确认是PD的一个风险因素。然而，这个遗传风险点究竟是如何与肠道健康相互作用，并最终影响大脑的，一直是个谜团。这项发表在《npj Parkinson‘s Disease》上的研究，正是为了揭开这个谜底，探究LRRK2^R1628P突变（在大鼠中的同源位点为R1627P）是否会破坏肠道内部环境（肠道稳态），以及在衰老和外界毒素（环境风险因素）的双重压力下，它是如何推动PD相关肠道病理进程的。

研究人员主要运用了转基因动物模型（LRRK2^R1627P大鼠），结合组织病理学分析、分子生物学技术（如免疫印迹、免疫荧光染色、实时荧光定量PCR）以及微生物群落（16S rRNA基因测序）分析等方法展开研究。

研究结果

LRRK2^R1627P破坏衰老大鼠的肠道稳态

与同龄野生型大鼠相比，携带LRRK2^R1627P突变的老龄大鼠表现出明显的肠道结构异常：小肠长度缩短，产生保护性黏液的杯状细胞数量减少，以及肠上皮细胞之间的连接结构出现异常。

LRRK2^R1627P通过TLR4/MyD88/NF-κB通路诱导巨噬细胞促炎极化

从机制上探究发现，上述肠道结构的破坏源于肠道内免疫环境的改变。LRRK2^R1627P突变促使肠道巨噬细胞更多地极化为促炎表型（M1型），而不是抗炎修复表型（M2型）。这一极化过程是通过激活Toll样受体4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）/核因子-κB（NF-κB）信号通路实现的。

LRRK2^R1627P导致PD相关的肠道病理

巨噬细胞的促炎极化引发了一系列连锁反应，最终形成了典型的PD相关肠道病理特征：持续的慢性炎症状态、肠道微生物多样性下降，以及病理性的磷酸化α-突触核蛋白（p-α-synuclein）聚集显著增加。

LRRK2^R1627P增强对环境毒素的敏感性

研究还发现，携带该突变的大鼠对细菌毒素脂多糖（Lipopolysaccharide， LPS）诱导的肠道炎症更加敏感，表明遗传风险因素放大了环境风险因素的有害效应。

TLR4抑制剂可改善突变相关的肠道稳态破坏

一个关键的发现是，使用TLR4抑制剂进行干预，可以有效缓解由LRRK2^R1627P突变介导的、与衰老相关的肠道稳态破坏，这为潜在的干预策略提供了靶点。

研究结论与讨论

本研究首次在动物模型中系统揭示了LRRK2^R1627P突变如何作为一个“放大器”，在衰老（内在因素）和毒素暴露（外在因素）的共同作用下，通过TLR4/MyD88/NF-κB通路驱动巨噬细胞促炎极化，进而破坏肠道稳态，诱发慢性炎症、菌群失调和α-突触核蛋白病理聚集。这项研究的意义在于，它清晰地勾勒出一个“遗传易感性-年龄相关内环境失衡-外源性毒素暴露”三者级联互作的PD病理发生模型。它强调帕金森病的发病并非单一因素所致，而是多重风险因素动态叠加，最终超越了机体代偿阈值的结果。这些发现不仅深化了对PD“肠起源”假说分子机制的理解，更重要的是，它们指明了TLR4通路可能是连接遗传风险与环境风险的关键节点，为未来开发针对PD早期肠道病理的干预策略（如使用TLR4抑制剂）提供了重要的理论依据和潜在靶点。