《Clinical and Translational Science》：Population Pharmacokinetics of Vancomycin in Critically Ill Patients Undergoing Continuous Renal Replacement Therapy: Influence of Adsorptive Membranes
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本文是首个将吸附膜（oXiris）作为协变量纳入群体药代动力学（PopPK）模型的研究，聚焦于接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）的重症急性肾损伤（AKI）患者。研究证实，oXiris膜的使用会轻微增加万古霉素清除率，但标准的2g负荷剂量继以1g q24h给药方案，足以使超过90%的患者达到AUC0–24/MIC ≥ 400 mg·h/L的治疗目标。这为在复杂临床场景（包括使用新型吸附膜）下实现万古霉素精准给药与治疗药物监测（TDM）提供了关键证据。
引言
万古霉素是治疗革兰氏阳性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的关键药物。其药代动力学高度依赖肾功能，约90%通过肾小球滤过消除。在重症急性肾损伤（AKI）患者中，肾功能受损导致药物半衰期延长。为优化疗效并减少肾毒性，2020年ASHP指南建议针对严重MRSA感染，将24小时药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC0–24/MIC）目标设定在400-600 mg·h/L之间。
重症监护病房（ICU）患者AKI发生率高达30%-70%，其复杂的病理生理状态（如液体状态改变、低白蛋白血症、器官灌注减少）使药物处置显著不同于普通人群。连续性肾脏替代治疗（CRRT）是KDIGO指南推荐用于治疗3期AKI的常用方法。研究表明，CRRT会增加万古霉素清除率并改变其药代动力学，因此需要个体化给药策略和密切的治疗药物监测（TDM）以确保最佳暴露。
近年来，CRRT膜技术取得进展，例如源自AN69ST的oXiris膜，对脓毒症或细胞因子风暴患者的细胞因子和内毒素具有增强的吸附能力。然而，这种膜也可能吸附药物分子。体外研究提示，万古霉素可被此类膜吸附约20%，但其对万古霉素体内药代动力学的影响尚未被充分评估，且既往的群体药代动力学（PopPK）研究均未将膜的吸附特性作为协变量纳入。
本研究旨在建立接受CRRT治疗的重症患者万古霉素的PopPK模型，重点评估吸附膜（如oXiris）对万古霉素药代动力学的影响，并寻找优化该患者群体治疗暴露的合适给药策略。
研究方法
本研究是一项在泰国曼谷Ramathibodi医院进行的单中心回顾性研究。研究团队审查了2014年1月1日至2024年12月31日期间入住ICU的患者电子病历。纳入标准包括：年龄≥18岁、诊断为AKI并接受CRRT治疗、静脉使用万古霉素且在CRRT期间至少测量了一次万古霉素血药浓度。排除标准包括：患有终末期肾病（ESRD）且有血液透析、腹膜透析或肾移植史，或万古霉素通过非静脉途径给药。基线特征包括身体质量指数（BMI）、肌酐清除率（CLcr）、CRRT滤出液流速、残余尿量、血清白蛋白、SOFA评分以及膜类型（吸附性oXiris膜 vs. 非吸附性膜如AN69膜）。万古霉素浓度采用化学发光微粒子免疫分析法（CMIA）在ARCHITECT I系统上进行测定。
群体药代动力学（PopPK）模型的开发采用非线性混合效应模型，使用MonolixSuite软件（版本2024R1），该软件采用随机近似期望最大化（SAEM）算法。首先评估了具有一级消除的一室和两室结构模型。药代动力学参数假定服从对数正态分布。使用加性、比例和组合误差模型评估残差未解释变异性。模型选择基于拟合优度（GOF）图、对数似然值、Akaike信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）。
考虑的协变量基于先前影响重症患者万古霉素药代动力学的PopPK研究，包括年龄、体重、血清白蛋白、残余尿量、CRRT滤出液流速以及吸附膜（oXiris）的使用。评估了协变量之间的共线性，相关系数小于0.5的协变量被认为具有足够独立性，有资格纳入模型。协变量模型开发采用逐步法进行。前向纳入要求目标函数值（OFV）降低至少3.84，后向剔除要求OFV增加超过10.83。符合这些标准且能改善模型拟合、减少个体间变异性并具有生理合理性的协变量被保留在最终模型中。
通过拟合优度图、视觉预测检验（VPC）和非参数Bootstrap分析评估模型性能。生成了1000个Bootstrap数据集以评估模型稳定性、精确性和稳健性。
使用Simulx进行蒙特卡洛模拟，评估不同给药方案下万古霉素在治疗开始后48至72小时的暴露情况。评估的方案包括：1g负荷剂量（LD）后500mg每24小时（q24h）、1.5g LD后750mg q24h、2g LD后1g q24h以及3g LD后1.5g q24h。所有剂量均在2小时输注期内给予。针对每种方案，基于最终的PopPK模型模拟了10,000名虚拟患者，并纳入个体间变异性和显著的协变量效应。目标达成概率（PTA）定义为达到AUC0–24/MIC > 400 mg·h/L的患者比例。模拟涵盖了基于CLSI 2024指南的金黄色葡萄球菌药敏折点的MIC值。
研究结果
在审查期间，共筛选出304名诊断为AKI并接受CRRT的成年患者。其中185名患者不符合纳入标准，主要原因是未在CRRT期间使用万古霉素。另有64名患者根据预设排除标准被排除。最终队列包括55名患者，共贡献了126个万古霉素浓度测量值用于PopPK模型开发。患者平均年龄为61.51 ± 16.01岁，54.54%为男性。平均体重为60.49 ± 17.33 kg。在本研究中，47.27%的患者接受了oXiris膜治疗。所有患者均接受了万古霉素负荷剂量，平均为1361.81 ± 377.36 mg，随后平均每日维持剂量为1121.82 ± 331.49 mg。
万古霉素药代动力学最佳描述为具有一级消除的一室模型。根据OFV、AIC和BIC，具有比例残差结构的一室模型比两室模型提供了更好的数据拟合。最终模型显示，万古霉素的群体分布容积（Vpop）为94.97 L（RSE 10.5%），群体清除率（CLpop）为2.82 L/h（RSE 19.0%）。个体间变异性（IIV）以对数正态分布形式包含在CL和Vd上，残差未解释变异性使用比例误差模型描述。
协变量分析显示，CRRT滤出液流速与体重之间存在相关性。协变量选择确定吸附膜（oXiris）的使用和年龄是万古霉素清除率的显著协变量。最终清除率模型公式表明，使用oXiris膜会使清除率增加约5.4%，而年龄增长与清除率降低相关。
模型性能通过GOF图、预测校正视觉预测检验（pcVPC）和残差分布图进行评估，结果显示模型预测与观测数据吻合良好，残差围绕零分布，无系统性趋势。Bootstrap分析（1000次重复）证实了模型参数的稳健性，估计值与原始参数估计值高度一致。
蒙特卡洛模拟结果显示，对于AUC/MIC > 400 mg·h/L的目标，在MIC值 < 1 mg/L时，所有模拟给药方案对金黄色葡萄球菌的PTA均超过90%。在MIC = 1 mg/L时，2g LD后1g q24h方案的PTA约为97%，而3g LD后1.5g q24h方案的PTA维持在100%。然而，当MIC值 > 1 mg/L时，没有任何方案能达到90%的PTA阈值。若将目标提高至AUC/MIC > 600 mg·h/L，则仅有3g LD后1.5g q24h方案在MIC = 1 mg/L时能达到 > 95%的PTA。模拟结果同时显示，纳入吸附膜使用的协变量效应后，PTA结果与未使用者相似。
讨论
本研究首次将吸附膜（oXiris）的使用纳入接受CRRT治疗的重症AKI患者万古霉素的PopPK模型。估计的万古霉素分布容积（94.97 L）高于普通人群，但与之前报告中Vd值在80-120 L之间的PopPK研究结果一致，这归因于重症患者液体复苏、低白蛋白血症、血管舒张及毛细血管渗漏等因素。清除率估计值（2.82 L/h）与既往在CRRT患者中的研究结果相符。
oXiris膜的使用被发现可轻微增加万古霉素清除率（约5.4%），这与体外研究显示其可吸附约20%万古霉素的结果看似矛盾。可能的解释包括：该膜非选择性吸附，同时吸附细胞因子等炎症介质，可能导致药物结合位点饱和；膜的最大吸附能力在最初6-8小时内迅速达到峰值后下降；临床TDM通常测量下次给药前的谷浓度，此时已过了膜的峰值吸附阶段，从而最小化了观测到的影响。
年龄被确定为另一个影响清除率的显著协变量，清除率随年龄增长而下降，这与老年患者肾血流量和残余肾功能下降的生理变化一致。
给药模拟表明，对于平均年龄60岁的患者，在MIC = 1 mg/L时，2g负荷剂量继以1g q24h的方案可实现超过90%的PTA，这符合当前CRRT患者15–20 mg/kg/天的指南推荐。然而，鉴于分布容积显著增大，可能需要比本研究中观察到的平均负荷剂量（约1300mg）更高的负荷剂量以实现早期治疗目标。虽然3g LD后1.5g q24h的方案在MIC = 1 mg/L时PTA达到100%，但由于PTA差异微小且增加AUC0–24/MIC ≥ 600 mg·h/L（与肾毒性风险增加相关）的可能性，此高于标准的剂量可能并非必要。若MIC > 1 mg/L，则认为菌株对万古霉素不敏感，应换用其他抗菌药物。
各给药方案的PTA在是否使用吸附膜的患者间差异极小，因为吸附膜仅使清除率增加约5%。因此，无论是否使用吸附性oXiris膜，推荐给药方案基本相同。
研究局限性与结论
本研究存在一些局限性：为单中心回顾性研究，部分患者数据（如膜开始使用与浓度测量的时间间隔）不完整；协变量亚组（特别是使用oXiris膜的患者）样本量较小；模型采用一室模型，这与本院患者采血时间相似有关，但其他重症CRRT患者的PopPK研究也报告一室模型足以描述万古霉素药代动力学；剂量模拟基于60岁的平均年龄，更年轻、清除率更高的患者可能需要更大的维持剂量。
尽管吸附膜使用和年龄是具有统计学意义的协变量，但其临床影响似乎有限。研究假设万古霉素在CRRT期间的消除（包括吸附膜的任何潜在贡献）遵循与总体药物清除一致的一级过程。由于研究的回顾性性质，未收集频繁的万古霉素浓度或测量透析液中的药物浓度以确认机制。
综上所述，这是首个证明吸附性oXiris膜影响万古霉素药代动力学的研究，具体表现为轻微增加清除率。尽管如此，标准的2g负荷剂量继以1g每24小时给药方案通常能达到AUC0–24/MIC ≥ 400 mg·h/L的疗效目标。治疗药物监测（TDM）对于确保疗效和安全性至关重要。未来需要更大样本量的前瞻性研究来证实这些发现。
