锌元素动态在多能干细胞维持多能性与胰腺分化中的作用研究

《Scientific Reports》：Zinc dynamics in the pluripotent stem cells during maintenance of pluripotency and pancreatic differentiation

本研究揭示了多能干细胞（PSCs）中锌元素动态变化与其功能调控的密切联系。研究人员为探究锌在多能干细胞自我更新及向胰腺分化过程中的关键作用，采用了67Zn稳定同位素示踪等技术，定量分析了不同阶段的锌摄入差异。结果发现锌的摄取随细胞分化状态而变化，证实了锌动态是多能性维持与分化命运决定的重要调节因子。这项研究为理解细胞代谢与命运调控的关联提供了新视角。

　　

在生命科学的广阔图景中，细胞的命运抉择一直是最迷人的谜题之一。多能干细胞（Pluripotent Stem Cells， PSCs）如同一块拥有无限可能的“橡皮泥”，能够分化成人体内几乎任何一种细胞，这使得它们在再生医学和疾病模型中具有巨大的应用潜力。然而，如何精确控制这些细胞，让它们稳定地维持“万能”状态，或者引导它们朝着特定方向（例如产生胰岛素的胰腺细胞）分化，仍然是科学家们面临的核心挑战。过去的研究已经发现，细胞的代谢状态与其命运决定紧密相连，并非仅仅是提供能量的“燃料站”。例如，先前的研究指出，多能干细胞高度依赖甲硫氨酸代谢，其中一种名为S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的代谢物，是维持其多能性的关键。这提示我们，细胞内部的“化学工厂”正在生产着指导细胞行为的特殊指令。

那么，除了SAM，还有哪些“信使”参与了这个精密的调控过程呢？近期发表在《Scientific Reports》上的一项研究，将目光投向了一种常见的微量元素——锌。锌虽然是人体必需的微量营养素，但其在细胞内的动态变化和精确功能，尤其是在干细胞这样的特殊细胞中，尚有许多未知。该研究团队前期工作发现，锌信号是甲硫氨酸代谢的下游通路之一，对干细胞的自我更新和分化至关重要，并且锌动态与甲硫氨酸代谢之间存在相互依赖的关系。基于此，本研究旨在深入揭示锌在多能干细胞本身以及在其向胰腺分化过程中的动态行为，以期解开代谢调控细胞命运的又一层密码。

为了回答上述问题，研究人员主要运用了一项关键技术：⁶⁷Zn稳定同位素替换培养基技术。通过将培养基中的天然锌替换为稳定同位素⁶⁷Zn，研究人员能够像给锌元素贴上“追踪器”一样，精确测量细胞从外界摄取锌的速率和总量，从而量化细胞内锌的动态更新过程。

锌在未分化iPS细胞中的摄取动态

研究人员首先测量了未分化诱导多能干细胞（iPS细胞）的锌摄取情况。他们发现，未分化的iPS细胞会主动从含有⁶⁷Zn的培养基中摄取锌，导致细胞内⁶⁷Zn的比例逐渐升高。在48小时时，细胞内⁶⁷Zn的比例已接近培养基中的锌同位素谱，但仍略低。到第5天时，细胞内⁶⁷Zn的比例已完全与培养基水平趋于一致。这一结果清晰地描绘了未分化干细胞持续、最终达到平衡的锌摄入过程。

胰腺分化不同阶段的锌摄入差异

紧接着，研究团队比较了iPS细胞与处于胰腺分化多个阶段的细胞。分析揭示，锌的摄入量并非一成不变，而是随着分化阶段的不同而发生变化。这表明，细胞对锌的需求和利用能力随着其身份（从多能状态向特定胰腺细胞类型转变）的改变而动态调整，提示锌动态是细胞分化进程中的一个活跃调节变量。

本研究通过精密的同位素示踪方法，系统描绘了锌在多能干细胞及其胰腺分化过程中的动态图谱。核心结论表明，多能干细胞具有活跃的锌摄取能力，其细胞内锌库会与外部环境达到平衡；更重要的是，锌的摄入呈现显著的阶段特异性，与细胞的分化状态密切相关。这些发现强有力地证实，锌动态是多能干细胞维持自我更新和执行分化程序的关键调节因子之一，并且与甲硫氨酸代谢通路存在功能上的交织。该研究不仅增进了我们对干细胞生物学中微量元素作用的理解，也将锌提升为连接细胞代谢与命运决定的一个重要节点。从更广阔的意义上看，这项研究为未来通过干预锌代谢来调控干细胞行为、优化分化方案提供了重要的理论依据和潜在靶点，在干细胞治疗和代谢性疾病模型构建等领域具有重要的科学价值。