《Scientific Reports》：Intranasal insulin ameliorates prenatal LPS-induced learning and memory impairments in adolescent male rats: A behavioral, electrophysiological, and molecular study
编辑推荐：
母体免疫激活(MIA)可致子代认知损伤。为解决此问题，研究人员开展了“鼻内胰岛素能否改善MIA诱导的学习记忆障碍”研究。结果表明，鼻内胰岛素（2 IU, 7天）可显著改善青春期雄性大鼠的空间学习记忆及海马长时程增强(LTP)，并上调海马PSD-95表达。这为MIA相关神经发育障碍提供了潜在干预策略。
研究背景：亟待解决的“孕期烙印”
在生命科学领域，母体孕期经历对其子代的长期健康影响，是一个备受关注却又充满挑战的研究方向。其中，母体免疫激活是一个典型的“孕期应激”模型。想象一下，当一位母亲在怀孕期间遭遇感染，其体内的免疫系统被激活，这种炎症状态是否会像一道无形的烙印，影响胎儿正在飞速发育的大脑，进而为其出生后的认知功能埋下隐患？大量的前期研究已经给出了肯定的答案。母体免疫激活已被证实是后代出现神经发育障碍，如学习记忆能力受损的重要风险因素。然而，一个关键的科学问题随之浮现：我们能否在伤害发生后进行干预，抹平或减轻这道“孕期烙印”？这成为了本项研究的起点。
以往的研究提示，胰岛素这种大家熟知的代谢激素，在中枢神经系统中也扮演着重要角色，它能够穿透血脑屏障，并对学习、记忆等高级认知功能具有积极的调节作用。那么，一个大胆的假设便应运而生：能否通过一种非侵入性的方式，将胰岛素精准递送至大脑，来修复或改善由母体免疫激活所造成的子代认知损伤？这不仅是神经科学的基础问题，更对未来开发针对相关神经发育障碍的临床干预手段具有潜在的启示意义。
研究方法概述
为了验证上述假设，研究人员设计了一套严谨的动物实验方案。研究使用了怀孕的Wistar大鼠，通过在妊娠第15天腹腔注射脂多糖(LPS， 250 μg/kg)来模拟母体免疫激活。所产下的雄性幼鼠在出生后第34至47天（青春期晚期）接受了连续7天的鼻内胰岛素（2 IU）干预。研究团队随后综合运用了多种关键技术来评估干预效果：1. 行为学测试：采用莫里斯水迷宫评估大鼠的空间学习与记忆能力。2. 在体电生理记录：通过记录海马区的场电位，检测与学习记忆密切相关的长时程增强现象，以评估突触可塑性。3. 分子生物学检测：使用实时荧光定量PCR技术，定量分析海马组织中脑源性神经营养因子和突触后致密物-95的mRNA表达水平。
研究结果
1. 母体免疫激活损害子代空间学习记忆与突触可塑性
行为学测试结果清晰显示，与对照组相比，产前暴露于LPS的雄性幼鼠在莫里斯水迷宫测试中表现更差，其找到隐藏平台所需的时间更长，游泳路径也更不高效，这明确表明它们的空间学习与记忆能力受到了损害。更为深入的是，电生理记录发现，这些大鼠海马脑区的长时程增强幅度显著降低。LTP被认为是学习记忆在细胞水平的基石，它的受损从神经可塑性层面解释了行为学缺陷的根源。
2. 鼻内胰岛素干预逆转认知与突触功能损伤
令人振奋的是，鼻内给予胰岛素干预展现出了强大的改善作用。接受了胰岛素治疗的MIA暴露幼鼠，其在水迷宫中的表现得到了显著提升，寻找平台的效率和记忆保持能力都接近正常水平。同时，电生理记录显示，胰岛素治疗几乎完全恢复了海马区受损的LTP，使突触可塑性水平恢复正常。这些结果表明，鼻内胰岛素给药能够有效对抗母体免疫激活带来的负面影响，在行为和细胞功能层面实现“双重修复”。
3. 鼻内胰岛素上调海马PSD-95表达
在分子机制探索层面，研究发现，虽然母体免疫激活本身并未显著改变海马中BDNF和PSD-95的mRNA水平，但鼻内胰岛素干预特异性地提高了PSD-95的表达。PSD-95是突触后致密区的一种支架蛋白，对于稳定突触结构、整合信号传导至关重要。其表达的上调，暗示胰岛素可能通过稳定和增强突触后结构，从而促进了突触可塑性的恢复和认知功能的改善。
结论与讨论
本研究通过整合行为学、在体电生理和分子生物学证据，系统论证了鼻内胰岛素干预对改善产前母体免疫激活所致青春期雄性大鼠认知功能障碍的有效性。核心结论是：在青春期晚期进行为期一周的鼻内胰岛素给药，能够显著改善MIA暴露大鼠受损的空间学习记忆能力，恢复其海马突触可塑性（表现为LTP的正常化），并伴随海马PSD-95表达的上调。
这项研究的意义在于多个层面。首先，在理论层面，它证实了即使在产前伤害发生后，于特定的发育窗口期（如青春期）进行干预，仍然有可能部分逆转神经发育缺陷，这为理解神经可塑性的时间窗口提供了新见解。其次，在机制层面，研究将胰岛素的认知改善作用与海马突触可塑性及PSD-95这一关键突触蛋白联系起来，为阐明其作用通路提供了初步线索。最后，在转化医学层面，鼻内给药作为一种非侵入性的脑靶向给药方式，具有较高的临床转化潜力。本研究为探索鼻内胰岛素作为诸如母体感染相关子代神经发育障碍等疾病的潜在治疗策略，提供了重要的临床前实验依据。当然，作者也指出，胰岛素发挥益处的完整分子信号通路仍有待进一步阐明，这将是未来研究的重要方向。本研究发表在《Scientific Reports》期刊上，为这一充满希望的研究领域增添了扎实的一笔。
