《Scientific Reports》：Plasma brain-derived tau: analytical and clinical validation of the first commercial immunoassay
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本文介紹了首個商用研究用途BD-tau Advantage PLUS免疫檢測法的性能驗證與臨床應用。研究旨在解決腦源性tau(BD-tau)血液生物標誌物缺乏商業化檢測試劑盒的瓶頸，為評估神經退行性疾病及急性神經損傷（如TBI）提供新工具。結果顯示該檢測法穩健特異，BD-tau水平在嚴重急性TBI患者血漿中顯著升高（AUC達1.000），且與血漿p-tau217、NfL、GFAP等標誌物相關，證明了其在檢測嚴重急性腦損傷中的效用。
腦損傷和神經退行性疾病的早期診斷和監測一直是醫學界的巨大挑戰。傳統上，醫生們需要依賴侵入性的腰椎穿刺來獲取腦脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF），或者昂貴的腦部影像學檢查，才能一窺大腦的狀況。這不僅給患者帶來不適和風險，也限制了疾病的大規模篩查和長期追蹤。因此，科學家們將目光投向了更便捷的血液檢測，希望能在血液中找到能夠準確反映大腦健康狀況的“信使”。tau蛋白，特別是其磷酸化形式（如p-tau217），已被證實與阿茲海默症等疾病密切相關。然而，人體其他部位（如周圍神經系統）也會產生tau蛋白，這就導致了從血液中檢測到的tau信號可能“真假難辨”，無法特異性地指向大腦病變。在這種背景下，一種專門源自大腦的tau蛋白——腦源性tau（Brain-derived tau, BD-tau）——成為了極具潛力的候選生物標誌物。儘管前景廣闊，但BD-tau的臨床轉化卻面臨一個關鍵障礙：缺乏經過充分驗證、穩定可靠的商業化檢測工具。這項研究正是為了解決這一瓶頸，對首款商用研究用途的BD-tau檢測方法（BD-tau Advantage PLUS assay）進行了全面的分析學和臨床驗證，並探索了其在急性腦損傷評估中的應用價值。
研究人員主要應用了單分子陣列（Simoa?）HD-X分析儀平臺上的BD-tau Advantage PLUS免疫檢測試劑盒。研究納入了包括血漿、血清和腦脊液在內的多種生物樣本，並建立了一個包含嚴重急性創傷性腦損傷（TBI）、慢性/混合型TBI以及健康對照組的臨床隊列，以評估該檢測方法的臨床性能。
分析性能
研究首先系統評估了該商用試劑盒的分析性能。結果顯示，該方法具有良好的精密度：對三個血漿樣本進行20次重複測量，其板內和板間變異係數（CV）均低於或等於7.24%。在一個完整微孔板的檢測過程中，從開始到結束觀察到了中位數為8.00%的信號衰減（漂移）。在稀釋線性方面，BD-tau濃度在最高達16倍的稀釋範圍內呈線性下降。加標回收實驗顯示，回收率在86%至96%之間，表明方法準確度良好。最重要的是，該檢測表現出高度的特異性：其信號特異性針對中樞神經系統（CNS）中含量豐富的tau441異構體，而對主要存在於周圍神經系統的“big-tau”異構體幾乎沒有交叉反應。此外，研究證實BD-tau信號在最多四次凍融循環後仍保持穩定。
樣本關聯性
為了驗證血漿BD-tau是否能反映其他體液中的水平，研究人員比較了不同生物基質中BD-tau的相關性。他們發現，在48對血漿/血清樣本中，兩者的BD-tau水平存在高度顯著的相關性（相關係數 r = 0.8392; p < 0.0001）。同時，在20對血漿/腦脊液樣本對中，也觀察到了顯著的相關性（r = 0.6150; p = 0.0039）。這些結果表明，通過血漿檢測BD-tau能夠有效反映其在血清和腦脊液中的水平，進一步支持了其作為血液生物標誌物的可行性。
臨床應用
研究的臨床驗證部分聚焦於創傷性腦損傷。結果顯示，與慢性/混合型TBI患者以及未受影響的健康對照組相比，嚴重急性TBI患者的血漿BD-tau水平顯著升高。統計分析表明，血漿BD-tau在區分嚴重急性TBI與慢性/混合型TBI時，其受試者工作特徵曲線下面積（Area Under Curve, AUC）達到0.9986；在區分嚴重急性TBI與健康對照時，AUC更是達到完美的1.000。這些數據強有力地證明了血漿BD-tau在識別嚴重急性腦損傷方面具有極高的診斷準確性。此外，在嚴重急性TBI患者亞組中，血漿BD-tau水平與另外幾個重要的神經損傷血液生物標誌物也呈現出顯著正相關，包括磷酸化tau217（p-tau217，r = 0.5761）、神經絲輕鏈（Neurofilament Light chain, NfL，r = 0.8910）和膠質纖維酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP，r = 0.5424）。在腦脊液層面，CSF中的BD-tau與CSF p-tau217同樣表現出極強的相關性（r = 0.9667）。
這項研究對首個商用BD-tau免疫檢測法（BD-tau Advantage PLUS）進行了全面驗證，得出以下核心結論：該檢測方法在分析性能上表現穩健、精確且特異性高，能夠特異性地識別腦源性tau蛋白。研究證實，血漿BD-tau水平與血清及腦脊液中的水平顯著相關，支持其作為可靠的血液生物標誌物。最重要的是，在創傷性腦損傷的臨床應用中，血漿BD-tau能夠極其準確地區分嚴重急性TBI與其他對照組，展現出近乎完美的診斷效能（AUC = 1.000）。此外，BD-tau與血漿中p-tau217、NfL、GFAP等生物標誌物的相關性，揭示了其在反映複雜神經損傷病理生理過程中的潛在價值。這項研究標誌著腦源性tau血液檢測向臨床常規應用邁出了關鍵一步，為神經退行性疾病和急性神經損傷的無創診斷、疾病監測和療效評估提供了新的強有力工具，具有重要的臨床轉化意義。該論文發表在《Scientific Reports》期刊上。
