日本引入美泊利单抗治疗后嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者长期预后改善的回顾性分析

《Scientific Reports》：Improved long-term prognosis of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: retrospective analysis of 87 patients after biologic therapy introduction in Japan

本研究旨在探讨日本引入美泊利单抗（mepolizumab）疗法后，嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）患者的长期预后。尽管EGPA的五年生存率已超90%，但长期预后不佳。研究人员对2018年4月至2024年12月期间就诊的87例日本EGPA患者进行了回顾性分析，评估其生存率、复发率及相关临床因素。研究显示5年、10年和20年生存率分别达95.0%、91.4%和85.2%，预后向好，且无死亡病例归因于活动性血管炎。此研究为理解EGPA长期病程及生物制剂的影响提供了重要数据。

　　

在自身免疫性血管炎这个复杂的疾病谱中，嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）以其独特的嗜酸性粒细胞增多和哮喘等过敏表现而引人注目。得益于现代治疗手段的进步，过去曾令人担忧的EGPA短期（如5年）生存率已经有了显著改善，超过了90%，许多患者得以跨过疾病的急性门槛。然而，一个隐藏在美好数据背后的问题逐渐浮出水面：跨越了最初的生存危机之后，这些患者的长期命运究竟如何？医学界普遍担忧，长期来看，疾病复发、重要器官（尤其是心脏）的累积损伤以及治疗相关的副作用，可能依然在侵蚀着患者的生命质量和远期生存。特别是，随着靶向白介素-5（IL-5）的生物制剂——美泊利单抗的临床应用，它为控制嗜酸性粒细胞介导的炎症带来了新的武器。但一个悬而未决的关键问题是：这种新武器的加入，是否真正改写了EGPA患者的长期预后剧本？来自日本的研究团队，正是为了回答这个关乎患者长远未来的问题，开展了一项深入而系统的回顾性队列研究。

为了探究引入美泊利单抗时代EGPA患者的真实长期结局，研究团队设计了一项回顾性分析。他们从2018年4月至2024年12月期间在日本某医疗中心就诊的患者中，筛选出符合诊断标准的87例EGPA患者构成了研究队列。研究采用的核心方法是回顾性病历资料分析，收集包括人口学特征、临床表现、实验室指标、治疗用药及随访结局在内的全方位数据。关键的评估指标主要聚焦于三个方面：首先是生存状况，通过计算5年、10年及20年的累积生存率来描绘长期生存曲线；其次是疾病活动与复发情况，其中复发被精确定义为在首次获得缓解后，至少每2年发生一次疾病发作，以此识别出“频繁复发”的患者亚组；最后是探索影响预后的临床因素，研究者运用了统计学方法（如Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型）来评估诸如发病年龄、诊断时的伯明翰血管炎活动评分（BVAS）、是否存在心肌受累以及2009年版五因素评分（FFS2009）等变量与患者生存及复发风险之间的关联。

研究结果揭示了以下几个核心发现：

1. 1.
   总体长期生存率令人鼓舞：通过对这87名患者长期随访数据的分析，计算得出的5年、10年和20年生存率分别为95.0%、91.4%和85.2%。这一数据表明，在当代治疗管理下，EGPA患者不仅短期生存良好，其长期生存前景也远比以往认知的要乐观。
2. 2.
   死亡原因与疾病活动无关：在整个随访期间，共有9名患者不幸离世，他们的平均死亡年龄为74.8±6.6岁。深入分析死亡原因发现，其中六人的死因是吸入性肺炎或细菌性肺炎，值得注意的是，没有一例死亡被归因于EGPA本身的活动性血管炎。这提示，在有效控制原发病后，感染等并发症可能成为长期生存的主要威胁。
3. 3.
   识别影响生存的关键因素：统计模型分析指出，发病年龄较大和诊断时BVAS评分较高，是预测生存结局较差的独立危险因素。与之相对，此前被认为可能严重影响预后的两个因素——心肌受累和FFS2009评分，在本队列中并未显示出与生存率有统计学意义的关联。
4. 4.
   美泊利单抗的使用与频繁复发模式：在研究队列中，有69%的患者接受了美泊利单抗治疗。这部分患者往往具有更高的疾病活动性，例如更多合并心肌受累，且被归类为“频繁复发”的比例更高。进一步分析显示，“频繁复发”这一疾病模式本身，与心肌受累以及接受美泊利单抗治疗显著相关。
5. 5.
   美泊利单抗对生存的直接影响尚不明确：研究对比了接受美泊利单抗治疗组与未治疗组的生存曲线，发现两组患者的生存率并无显著差异。然而，作者谨慎地指出，这是因为两组患者在基线病情上存在天然差异（治疗组病情更重、更易复发），这种“适应证偏倚”使得研究者无法从本回顾性数据中，确认美泊利单抗对生存预后是否存在独立的改善作用。

综合以上结果，本研究得出核心结论：在引入美泊利单抗等生物制剂作为治疗选择的当代，日本EGPA患者的长期预后呈现出显著改善的积极态势，其20年生存率可达85.2%，且没有患者直接死于活动性血管炎，这标志着疾病管理取得了重要进展。研究明确了较高的发病年龄和诊断时疾病活动度（BVAS）是远期生存的负向预测因子。尽管美泊利单抗被广泛用于控制病情活跃、尤其是有心肌受累和频繁复发趋势的难治性患者，并且与“频繁复发”这一临床表型相关，但本研究设计未能证实其对生存率有独立的提升效应。这突显了在真实世界临床实践中，评估一种新疗法对硬终点（如生存）影响的复杂性。本文发表在《Scientific Reports》上，其重要意义在于，它首次在亚洲人群、特别是引入了生物制剂治疗的时代背景下，系统描绘了EGPA的长期预后全景图。研究结果修正了以往认为EGPA长期预后必然很差的观念，为患者和医生提供了更乐观且基于证据的长期展望。同时，它精准指出了未来需要关注的重点——即老年起病、高活动度患者，以及如何预防和管理长期并发症（如感染）。关于美泊利单抗最终角色的问题，则指明了未来需要前瞻性、随机对照研究来给予明确答案的方向。这项研究不仅为EGPA的临床管理提供了宝贵的长期数据参考，也为理解生物制剂在慢性自身免疫病长远病程中的作用模式设置了新的讨论基点。