《Scientific Reports》：Role of the ABCG2 transporter in the biodistribution of the food-borne uremic toxin p-cresyl sulfate
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编者按：为阐明食物源性尿毒症毒素对甲酚硫酸酯（pCS）的体内处置机制，本研究聚焦于膜转运蛋白ABCG2。通过体外细胞模型与Abcg2?/?基因敲除小鼠实验，研究人员证实pCS是ABCG2的底物，该转运蛋白显著影响pCS的血浆水平、组织（如肝、肾、肠）分布及向乳汁的分泌。这项发现揭示了ABCG2在调节pCS生物活性中的新角色，为理解尿毒症毒素的致病机制及潜在干预策略提供了新视角。
在慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease， CKD）患者体内，一类名为“尿毒症毒素”的物质会异常蓄积，它们被怀疑是加速心血管疾病、矿物质骨代谢异常等多种并发症的“隐形推手”。其中，对甲酚硫酸酯（p-cresyl sulfate， pCS）作为一种典型的蛋白结合型尿毒症毒素，其来源与我们日常的饮食息息相关：肠道微生物将食物中的芳香族氨基酸转化为对甲酚（p-cresol， pC），后者在体内被转化为pCS。然而，pCS究竟如何在体内“旅行”、如何在各个器官组织中分布与清除，其详细的分子机制仍有许多未解之谜。解开这些谜题，对于深入理解pCS的毒性作用、寻找延缓CKD进展的新靶点至关重要。
转运蛋白是细胞膜上的“守门人”，控制着各种物质进出细胞的通道。ATP结合盒转运蛋白G2（ATP-binding cassette transporter G2， ABCG2）就是其中重要的一员，它广泛表达于肝脏、肾脏、肠道、乳腺等组织的上皮细胞，在药物的吸收、分布和排泄中扮演关键角色。那么，这个重要的“守门人”是否会参与调控pCS在体内的命运呢？它是否影响了pCS向乳汁等特殊体液中的分泌？为了回答这些问题，一项发表在《Scientific Reports》上的研究应运而生，系统地探讨了ABCG2与pCS之间的相互作用。
研究人员综合运用了体外和体内两大研究策略。关键技术方法包括：使用过表达人源ABCG2的Madin-Darby犬肾（MDCK-II）细胞模型进行体外转运研究；构建并利用Abcg2基因敲除（Abcg2?/?）小鼠及其同窝野生型对照进行体内药代动力学和组织分布研究；收集并分析野生型与Abcg2?/?哺乳期小鼠的乳汁样本，以评估该转运蛋白对pCS乳汁分泌的影响。
研究结果部分揭示了ABCG2对pCS处置的多方面影响：
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pCS是ABCG2的体外底物：在过表达ABCG2的MDCK-II细胞模型中，实验证实pCS能够被ABCG2主动转运，表明其在体外是ABCG2的一个底物。
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Abcg2缺失显著升高血浆pCS暴露量：在体内药代动力学实验中，Abcg2?/?小鼠血浆中pCS从零时到240分钟的药时曲线下面积（AUC0?240 min）比野生型小鼠高出近1.6倍，这说明ABCG2的功能性缺失导致pCS在全身循环系统中的清除效率下降，暴露水平显著增加。
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Abcg2影响pCS在多器官中的分布：对比野生型小鼠，Abcg2?/?小鼠的肝脏、肾脏、小肠、睾丸和脾脏组织中均检测到显著更高的pCS水平。这表明ABCG2在这些器官中可能负责将pCS泵出细胞或限制其摄入，从而调控其在组织内的局部浓度。
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Abcg2促进pCS向肠腔分泌：一个有趣的发现是，从野生型小鼠小肠内容物中回收的pCS积累量，反而是Abcg2?/?组的2倍。这提示，在肠道中，ABCG2可能扮演着将pCS从肠上皮细胞泵回肠腔、促进其随粪便排泄的角色。
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Abcg2是pCS乳汁分泌的关键驱动因子：在哺乳期模型中，野生型小鼠乳汁中的pCS积累量比Abcg2?/?小鼠高出3倍以上，其乳汁-血浆浓度比值更是高出近6倍。这一结果强有力地证明，ABCG2是介导pCS主动分泌到乳汁中的主要转运蛋白。
综上所述，本研究得出结论：ABCG2转运蛋白是调节尿毒症毒素pCS体内过程的一个关键分子。它不仅通过影响肝脏和肾脏的处置来调控pCS的全身血浆暴露水平，还直接参与了pCS在多个重要器官（如肝、肾、肠）中的组织分布，并且是驱动pCS向乳汁中主动分泌的核心机制。这些发现极大地深化了我们对pCS这一重要尿毒症毒素生物处置途径的理解。在讨论中，作者强调，ABCG2功能的个体差异（如基因多态性）或受到药物抑制时，可能会显著改变pCS在体内的积累模式，这不仅关系到CKD患者的毒素负荷与疾病进展风险，也可能对哺乳期母亲及其婴儿的健康产生潜在影响。因此，这项研究不仅具有重要的理论意义，也为未来针对尿毒症毒素清除的精准干预策略（如利用或调控ABCG2功能）提供了新的科学依据和潜在靶点。
