《Scientific Reports》：Spatial localization of avian and human influenza A virus receptors in male and female bovine reproductive tissues
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针对高致病性禽流感病毒（HPAIV）H5N1在乳牛中暴发引发的感染与传播担忧，研究人员首次对公牛和母牛生殖组织的流感病毒受体进行了系统定位研究。研究发现，人类流感病毒偏好的α2,6-连接唾液酸受体和禽流感病毒偏好的α2,3-连接唾液酸受体（包括α2,3-Galβ1-4与α2,3-Galβ1-3）广泛分布于生殖道和乳腺多处，揭示了潜在的病毒入侵与排出位点，为理解流感病毒在牛群中的传播机制提供了关键线索。
当高致病性禽流感病毒（HPAIV）H5N1的阴影从家禽蔓延至美国奶牛群，并引发大规模的疫情暴发时，这不仅敲响了畜牧业的警钟，更向科学家们抛出了一个亟待解答的核心疑问：这种原本主要感染鸟类的病毒，是如何在牛这种哺乳动物中引发感染的？更重要的是，病毒是否能够侵袭牛的生殖系统，从而开辟潜在的垂直传播或性传播途径？这些问题关乎畜牧业的生物安全，也关系到公共卫生的潜在风险。然而，在此之前，科学界对于流感病毒在牛生殖组织中的“登陆点”——即病毒进入细胞所必须结合的受体——的分布情况几乎一无所知。流感病毒入侵细胞的“钥匙”是血凝素（Hemagglutinin， HA）蛋白，而“锁”则是细胞表面的唾液酸（Sialic Acid）受体。通常，禽流感病毒倾向于识别末端以α2,3方式连接的唾液酸，而人流感病毒则偏好α2,6连接的唾液酸。了解这些“锁”在牛生殖系统中的具体位置，是评估其感染易感性的第一步。
为了填补这一关键的知识空白，一组研究人员决心绘制出第一份牛生殖系统的“病毒受体分布地图”。他们的研究不仅关注母牛，也同样关注公牛，以期全面评估两性生殖系统对禽源和人源流感病毒的潜在易感性。这项开创性的工作最终以论文形式发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用的核心技术方法是基于凝集素的组织化学染色。他们从公牛（n=4）和多产母牛（n=3）死后采集了完整的生殖组织样本。利用生物素标记的特定凝集素，他们能够在显微镜下精准地可视化并定位不同连接类型的唾液酸受体——包括人流感病毒偏好的α2,6-连接唾液酸，以及禽流感病毒偏好的α2,3-Galβ1-4和α2,3-Galβ1-3型受体——在各类组织中的空间分布情况。这种方法使他们能够以高分辨率呈现受体在具体解剖结构（如上皮、管腔）中的定位。
研究结果揭示了受体在牛生殖系统中的广泛且具有差异性的分布：
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人流感病毒受体（α2,6-连接唾液酸）的分布：研究表明，这种“人源”受体在公牛和母牛生殖道的多个关键部位均有检出。在公牛中，阴茎尿道、输精管、附睾以及生精小管的管腔上皮细胞均呈现阳性信号。在母牛中，阴道、子宫颈、子宫、输卵管以及乳腺组织中也广泛存在此类受体。这意味着，从理论上讲，这些组织具备了被人流感病毒或具有类似受体结合特性的病毒株感染的细胞学基础。
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禽流感病毒受体（α2,3-连接唾液酸）的分布：引人注目的是，禽流感病毒偏好的受体同样存在于牛生殖系统的多处。在公牛组织中，阴茎尿道和附睾检测到了禽类受体。在母牛组织中，阴道、子宫颈、输卵管和乳腺也呈现阳性染色。然而，两种亚型的禽类受体（α2,3-Galβ1-4与α2,3-Galβ1-3）的定位模式在不同组织间存在差异，提示不同部位可能对特定亚型的禽流感病毒具有不同的亲和力。
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关键组织的受体共存现象：研究特别指出，在阴茎尿道、附睾、阴道、子宫颈、输卵管以及乳腺等多个组织中，同时检测到了人源和禽源流感病毒受体。这种受体共存的现象尤为值得关注，因为它表明这些组织可能成为多种流感病毒（包括潜在的重配病毒）入侵或排出的“双重门户”。
结论与讨论：
本研究首次系统绘制了牛雄性和雌性生殖组织中流感A病毒（IAV）受体的空间分布图谱。核心结论是，无论是偏好感染人类的α2,6-连接唾液酸受体，还是偏好感染禽类的α2,3-连接唾液酸受体，都广泛存在于牛生殖道和乳腺的多种上皮组织中。这一发现具有多重重要意义。
首先，它直接证实了牛生殖组织在细胞水平上具备被流感病毒感染的分子基础，为解释H5N1病毒在奶牛群中的传播提供了可能的机制线索。病毒可能通过生殖道黏膜入侵，或经由生殖道分泌物排出，从而介导个体间传播。
其次，研究揭示了受体分布的复杂性和组织特异性。不同受体亚型的差异分布提示，病毒对不同组织的趋向性可能不同，未来的研究需要结合病毒的实际感染实验来验证这些受体分布的生物学功能。
最重要的是，研究识别出了一系列潜在的“高风险”位点，特别是那些同时表达人源和禽源受体的组织（如乳腺、生殖道）。这不仅是评估牛群流感病毒易感性的关键，也对公共卫生具有深远启示。乳腺中同时存在两类受体，增加了病毒通过乳汁排出的可能性，这或许是H5N1疫情在奶牛中快速传播的一个因素。此外，生殖道作为病毒潜在的入侵和排出途径，提示我们需要关注流感病毒在牛群中非呼吸道传播的可能性，包括潜在的性传播或垂直传播风险。
总之，这项研究为理解流感病毒在反刍动物中的感染生物学打开了新的窗口。所提供的详细受体分布图为后续的病毒入侵机制研究、传播风险评估以及防控策略制定奠定了至关重要的基础。它提醒我们，在应对人畜共患病威胁时，必须将研究视野扩展到传统的呼吸道之外，全面审视病毒在宿主体内所有可能的“据点”。
