摘要
尽管在全球范围内，HIV的预防和治疗方面取得了显著进展，但儿童HIV仍然是这一全球性流行病中一个重要且未被充分重视的组成部分。2024年10月，在儿科非人灵长类动物（NHP）研讨会上，Ann Chahroudi博士发表了主旨演讲，全面而有力地论证了儿科NHP模型在HIV转化研究中的关键作用。她的演讲（如下总结）详细介绍了婴儿猴子如何独特地促进了我们对HIV发病机制、免疫发育以及生命早期治疗策略的理解，并强调了继续投资这些模型对于推进儿童HIV预防、治疗和治愈工作的重要性。
1. 综述与现状
严峻的流行病学现实是，截至2023年，全球约有140万儿童（0-14岁）感染了HIV，但只有大约一半的儿童接受了挽救生命的抗逆转录病毒疗法（ART）[1]。2023年新增了12万例围产期HIV感染病例，其中约一半发生在出生前或出生期间，另一半发生在哺乳期间[1]。对15岁以上个体的新感染病例追踪显示，青少年女孩和年轻女性的感染率尤为高，尤其是在撒哈拉以南非洲地区，这使她们未来的孩子也面临风险。妊娠和哺乳期间的新感染是垂直传播的最高风险。这些数据提醒我们，儿童HIV问题仍未得到解决，实际上仍需要持续且专注的科学研究。更具体地说，儿童HIV仍然是一个紧迫的全球健康挑战，需要专门针对婴儿和儿童独特生理特征的科研平台。
尽管研究尚不全面，但已有重要发现表明，生命早期的HIV感染具有生物学上的特殊性。HIV的围产期传播发生在多个时间点——妊娠期间、分娩时以及哺乳期间——胎儿和新生儿的免疫环境与成人存在显著差异[2-5]。出生时，免疫系统倾向于调节性和抗炎状态，细胞因子水平升高，支持Th17细胞的发育，而I型干扰素反应减弱[6, 7]。适应性免疫功能相对不成熟，而先天免疫机制（包括NK细胞和巨噬细胞）在抗病毒防御中起重要作用[2, 8]。这些差异不仅影响病毒的发病机制，还影响干预措施（包括抗逆转录病毒疗法、疫苗和其他免疫调节疗法）的有效性和安全性。
由于标准的研究流程是先在成人中进行临床试验，然后再逐步扩展到更年轻的年龄组（即≥18岁、12-17岁、2-11岁、1个月-1岁、新生儿），因此新疗法在儿童中的批准过程较为漫长。此外，儿童临床试验的风险-效益分析标准也更高。鉴于进行儿童临床研究的免疫学、生理学和伦理学复杂性——尤其是在新生儿和婴儿中——一个能够提供初步安全性和有效性数据的可靠模型系统具有很高的价值。恒河猴（Macaca mulatta）被广泛用于HIV发病机制、疫苗和治疗的研究[9]。它们对猴免疫缺陷病毒（SIV）的免疫反应与HIV感染者非常相似。用于HIV研究的恒河猴通常在国家级灵长类动物研究中心（NPRCs）的控制环境下出生，并由技术娴熟的兽医照料；当用于生命早期研究时，它们会在专门设计的育婴室中饲养，以促进健康和福祉。恒河猴的妊娠期为164天，性成熟时间为约3年，饮食和应对环境压力的能力与人类婴儿相似[10-13]。这一模型系统允许进行密集的组织采样和实验操作，这在儿童临床试验中是不可行的。因此，婴儿恒河猴是一个相关且多用途的模型系统。
通常通过在分娩过程中通过口腔接种SIV或SHIV来实现猕猴的感染，这种感染方式模拟了围产期HIV感染过程，即通过吞咽血液、分泌物或哺乳期母乳[14]。这种口腔暴露会导致病毒在48小时内迅速扩散[15]，并在多个部位（包括淋巴组织、胃肠道和中枢神经系统（CNS）持续存在[16, 17]。在抑制性ART治疗期间通过选择性尸检可以获取组织样本，从而对病毒储存库进行广泛但尚未完全的表征。例如，研究发现未接受治疗的和接受ART治疗的SIV感染中枢神经系统小胶质细胞中都存在病毒核酸，而髓系细胞（相对于CD4+ T细胞，这些细胞是主要感染目标）的研究较少[16]。已证实成人猕猴以及成人捐赠的罕见尸检标本中的中枢神经系统小胶质细胞具有感染和复制能力[18, 19]。不过，尚未在儿童尸检标本中进行过此类研究。
多项里程碑式的研究利用婴儿猕猴模型研究了HIV/SIV的传播、免疫反应以及ART治疗下的病毒持续存在情况[14]。猕猴模型揭示的一个关键差异是，婴儿猕猴体内的CD4+ T细胞以幼稚状态为主，这与HIV感染儿童的观察结果一致。研究表明，幼稚CD4+ T细胞会被完整的、具有复制能力的SIV/SHIV感染，其高频率使其成为病毒持续存在的主体[16, 17]。最近的一项针对HIV感染儿童的研究还发现幼稚CD4+ T细胞中含有完整的HIV病毒，并有克隆扩增的迹象[20]。幼稚CD4+ T细胞与记忆CD4+ T细胞之间没有共同的整合位点，这可能反映了不同T细胞亚群在生命早期的基因表达差异，强调了进一步了解这些差异的必要性。
长期以来，儿科NHP研究一直直接推动临床研究的发展，为儿童抗逆转录病毒制剂的设计和药代动力学提供了依据，同时也促进了多种HIV治愈策略的临床前评估。这些策略包括潜伏期逆转剂（如AZD5582）、IL-15超激动剂（如N-803）、治疗性疫苗以及广谱中和抗体（bNAbs），这些抗体可以通过腺相关病毒（AAV）载体被动给予或主动传递[21-25]。这些研究不仅揭示了这些干预措施在婴儿中的安全性和药效学特性，还发现了不同年龄组在组织分布、免疫激活和病毒储存库反应方面的差异。在婴儿猕猴中检测到不良事件与获得积极结果同样重要，因为这有助于防止潜在有害的干预措施在儿童身上进行测试。bNAbs在预防和治疗方面的应用取得了重大进展[8, 26]。多项在婴儿猕猴中的研究为后续在人类婴儿和儿童中的试验奠定了基础[24, 25, 27-30]，未来还有更多研究计划。可以说，婴儿NHP研究加速了针对HIV高风险或感染儿童的进展。
尽管NHP模型取得了显著进展，但也存在一些挑战，如高昂的饲养成本、适合年龄的动物数量有限、产后早期易患病以及育婴环境可能带来的干扰效应[31]。在选择病毒株、感染途径和剂量、宿主MHC基因型以及ART或治疗干预的时间点等方面，必须谨慎调整方法学参数，以确保研究的可重复性和与人类儿童HIV感染的相关性。
总之，Chahroudi博士的演讲为理解为什么儿科NHP模型不仅在科学上有效，而且对于推进针对婴儿和儿童的HIV预防和治愈策略至关重要提供了基础框架。她强调了持续的多学科合作和跨机构伙伴关系的重要性，以支持儿科NHP模型的开发和伦理应用。随着该领域的发展，这些模型将继续在应对儿童HIV的独特挑战以及确保治疗创新惠及最年轻和最脆弱群体方面发挥关键作用。
致谢
作者感谢埃默里国家灵长类动物研究中心的兽医和动物资源团队的辛勤工作。
资金支持
本项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）和研究基础设施项目办公室（ORIP）的资助，项目编号分别为P51OD011132和U42PDP011023。A.C.还通过NIH的UM1AI164566、P01HD112217和R01AI192330项目获得了额外的婴儿非人灵长类动物研究支持。本次研讨会由美国国立过敏和传染病研究所（NIAID）下属的艾滋病部门（DAIDS）的预防科学计划（PSP）组织，马里兰州罗克维尔的Advanced Biosciences Laboratories（ABL）公司和路易斯安那州科文顿的Tulane国家灵长类动物研究中心提供了特别协助，并得到了资源促进儿童和HIV预防科学（RAPPS）项目合同75N93023D00001下的任务订单75N93024F00004的资助。
伦理声明
本文为综述文章，已尽力正确引用他人的研究成果。
利益冲突
A.C.是ViiV Healthcare Inc.的科学顾问委员会成员。
数据可用性声明
作者无需报告任何特别事项。
