《MYCOSES》：Rezafungin for Salvage or Consolidation Therapy of Invasive Fungal Disease: Experience in Real-World Clinical Practice
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本文回顾性分析真实世界临床实践中，瑞沙芬净用于侵袭性真菌病（IFD）患者挽救或巩固治疗的效果与安全性。研究显示，在13例复杂病例（多为免疫功能抑制、既往多药暴露）中，瑞沙芬净（一种新型、可每周静脉给药一次(IV)的棘白菌素）实现了100%（12/12）的临床治愈率（+30天），且无治疗相关不良事件(TRAE)，凸显了其在治疗耐药菌株、促进门诊抗真菌治疗(OPAT)和避免药物相互作用方面的价值。
ABSTRACT
背景
棘白菌素是侵袭性念珠菌病的一线治疗药物。瑞沙芬净是一种新型棘白菌素，其改良的药代动力学(PK)特性允许每周一次的静脉给药，在复杂的临床环境中具有潜在优势。
目的
我们旨在描述使用瑞沙芬净治疗侵袭性真菌病(IFD)的真实世界经验。
患者
对2022年9月至2025年12月期间，在我们中心连续使用瑞沙芬净治疗确诊IFD的患者进行了一项回顾性分析。
结果
我们纳入了13名患者（平均年龄：59.4±17.8岁）。主要易感条件包括免疫抑制（53.8%[其中30.8%为实体器官移植(SOT)]）、实体癌（30.8%）和近期外科手术干预（38.5%）。最常见的念珠菌种类是白念珠菌（38.5%）、近平滑念珠菌（30.8%）和光滑念珠菌（15.4%，现Nakaseomyces glabratus）。一名患者患有由长枝木霉引起的坏死性牙龈感染。IFD的主要类型包括血管内念珠菌感染（38.5%）以及手术部位和腹腔内念珠菌病（各23.1%）。报告开始使用瑞沙芬净的原因是存在氟康唑耐药菌株（53.8%）、便于门诊抗真菌治疗（30.8%）以及避免与三唑类药物预期会发生药物相互作用（15.4%）。没有患者将瑞沙芬净作为一线治疗，大多数（92.3%）患者先前曾暴露于其他棘白菌素。瑞沙芬净通常在后续血培养结果转阴后开始使用（80.0%）。每周给药次数的中位数为4.0（四分位距(IQR)：3.0–5.5）。至第+30天，所有可评估患者（100.0% [12/12]）均实现了临床治愈（完全或部分缓解），且未出现治疗相关不良事件(TRAE)。
结论
瑞沙芬净作为IFD（包括深部念珠菌病）患者的挽救或巩固疗法是有效且安全的。
1 引言
尽管诊断方法和治疗手段不断进步，侵袭性念珠菌病及其最常见形式念珠菌血症仍然是导致发病和死亡的重要原因。除了历史上较高的全因死亡率外，全球范围内观察到对唑类敏感性降低的非白念珠菌物种（如光滑念珠菌、近平滑念珠菌或耳念珠菌）逐渐增多。此外，侵袭性念珠菌病的治疗带来了沉重的经济负担，其中住院费用占相关组成部分。
棘白菌素对多种念珠菌具有强大的体外活性，安全性良好，药物相互作用少。这类抗真菌药已被欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)、欧洲医学真菌学联合会(ECMM)和美国传染病学会(IDSA)的指南推荐为侵袭性念珠菌病和念珠菌血症的一线治疗。一些侵袭性霉菌病(IMD)也可能受益于含棘白菌素的治疗方案。第一代棘白菌素的局限性包括需要每日静脉给药以及在腹腔内念珠菌病病例中对腹膜液的渗透性中等。
瑞沙芬净是新一代长效棘白菌素，其改善的药代动力学(PK)允许每周一次的静脉给药，这将促进其门诊给药，有助于减少住院时间及相关费用。瑞沙芬净显示出对念珠菌属（包括唑类耐药菌株）、曲霉属和耶氏肺孢子菌的体外活性。在第2和第3期随机临床试验(RCT)中，瑞沙芬净被证明在成年念珠菌血症或其他形式侵袭性念珠菌病患者中不劣于卡泊芬净。额外的理论优势包括在延长时间内增强的微生物学疗效以及在特殊人群中无需调整剂量。
在关键性随机临床试验和病例报告之外，关于瑞沙芬净有效性和安全性的数据很少，仅有一些在早期准入计划中治疗念珠菌血症、侵袭性念珠菌病和特定IMD的已发表经验。因此，本研究旨在描述过去3年中我们中心连续使用瑞沙芬净治疗患者的真实世界处方实践和结果。
2 患者与方法
2.1 研究人群与背景
在本回顾性队列研究中，我们纳入了所有在2022年9月至2025年12月期间，于12 de Octubre大学医院（西班牙马德里）诊断为侵袭性真菌病（侵袭性念珠菌病或IMD）并接受至少一剂瑞沙芬净静脉给药的成年患者。符合条件的患者通过药房部门提供的处方医嘱识别。随后，回顾性审查患者的电子健康记录(EHR)。通过标准化病例报告表收集临床信息，包括人口统计学、合并症、侵袭性真菌病类型、诊断方法、鉴定的真菌种类和抗真菌药敏试验结果，以及开始瑞沙芬净治疗的原因、既往抗真菌药物暴露、治疗反应、患者结局、治疗前及治疗期间他克莫司谷浓度（如适用），以及治疗相关不良事件(TRAE)的发生情况。患者从开始治疗后随访180天，或直至死亡或研究结束，以先发生者为准。
2.2 研究定义与程序
瑞沙芬净给药方案为单次400 mg静脉负荷剂量，随后在第+7天及之后每周一次给予200 mg。根据欧洲癌症研究与治疗组织和真菌病研究组(EORTC-MSG)共识，综合临床、影像学和真菌学标准评估对瑞沙芬净治疗的总体反应，并进一步分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、进展或死亡。在第+30天记录完全或部分缓解被视为临床治愈，而其余结局（无论归因如何的疾病稳定、进展或死亡）被视为失败。
诊断的确定性基于EORTC-MSG标准的最新更新，仅考虑确诊的侵袭性真菌病病例。免疫抑制定义为存在实体器官移植(SOT)、造血干细胞移植(HSCT)、活动性血液恶性肿瘤、接受细胞抑制化疗的实体器官癌、中性粒细胞减少症、皮质类固醇治疗或在过去3个月内使用任何其他免疫抑制剂。
对念珠菌属的体外抗真菌药敏试验使用Sensititre YeastOne进行，对木霉属使用E-test进行，并由国家微生物学中心通过EUCAST E.Def 9.4参考方法确认。由于尚无法测定瑞沙芬净的最低抑菌浓度(MIC)，对瑞沙芬净的敏感性是根据对其他可进行药敏试验的棘白菌素的敏感性推断得出的。
2.3 统计分析
由于纳入患者数量少，仅进行描述性分析。
3 结果
3.1 患者特征
我们纳入了研究期间接受13个疗程瑞沙芬净治疗的13名患者。其中大多数（92.3%）患有侵袭性念珠菌病，其余一名患者患有由长枝木霉引起的IMD。男性占主导地位（61.5%），平均年龄59.4±17.8岁。7名患者（53.8%）存在某种形式的免疫抑制（主要由于SOT或异基因HSCT）。5名患者（38.5%）在过去一个月内接受过外科手术干预。白念珠菌是最常分离的病原体（38.5%），其次是近平滑念珠菌（30.8%）和光滑念珠菌（15.4%）。
关于侵袭性真菌病类型，血管内感染占38.7%的病例：人工瓣膜感染性心内膜炎（2例）、腹主动脉内移植物感染（1例）、导管相关性念珠菌血症（1例）和腹部来源的念珠菌血症（1例）。手术部位感染占23.1%的病例，而腹腔内念珠菌病占23.1%。另有一名患者患有难治性念珠菌性食管炎，剩余一名被诊断为由长枝木霉引起的坏死性牙龈感染。
3.2 既往抗真菌治疗
所有患者在开始瑞沙芬净前均曾暴露于全身性抗真菌药物。棘白菌素是最常用的（92.3%；中位时长：28.5天），其次是氟康唑（46.2%；中位时长：24.5天）和脂质体两性霉素B（30.8%；中位时长：26.5天）。
念珠菌分离株中氟康唑耐药率各异（白念珠菌为20.0%，近平滑念珠菌为75.0%，热带念珠菌为100.0%），未发现棘白菌素耐药。长枝木霉分离株对所有三唑类药物耐药（伏立康唑除外）。
3.3 瑞沙芬净治疗详情
瑞沙芬净每周给药一次，中位持续时间为4周。两名患者在撰写本文时仍在接受治疗。记录在案的开始使用瑞沙芬净的主要原因是：作为存在氟康唑耐药菌株时的靶向治疗（53.8%）、为促进门诊抗真菌治疗以缩短住院时间（30.8%）以及避免与三唑类药物预期会发生药物相互作用的风险（15.4%）。没有患者将瑞沙芬净作为一线治疗。在血管内感染亚组中，瑞沙芬净通常在后续血培养念珠菌转阴后开始使用（80.0%），中位转阴时间为7天。在所有侵袭性念珠菌病病例中，瑞沙芬净均作为单药使用，在木霉感染病例中与伏立康唑联用4周。
3.4 治疗结局
至第+30天，所有患者均实现临床治愈（100.0%）。中位随访152.0天后，全因死亡率为14.4%，没有死亡归因于侵袭性真菌病。具体而言，一名患者于第+96天因潜在白血病进展死亡，另一名患者于第+141天因肠穿孔术后多种并发症死亡。两例均已完成计划的瑞沙芬净疗程。因此，在可评估患者（即在研究结束时具有足够随访时间的患者）中，至第+180天的临床治愈率为80.0%，因为根据EORTC-MSG标准，两例死亡病例均被视为失败。
瑞沙芬净在所有13名患者中耐受性良好，没有报告治疗相关不良事件(TRAE)。在SOT和HSCT受者亚组中，他克莫司谷浓度的中位数从基线到第+7天和第+14天没有显著差异。
4 讨论
瑞沙芬净作为新一代棘白菌素，代表了侵袭性念珠菌病和念珠菌血症治疗的进步，特别是在非白念珠菌物种抗真菌药耐药性上升的背景下。越来越多的证据表明，瑞沙芬净对通常对唑类敏感性低或固有耐药的难治病原体（如耳念珠菌、光滑念珠菌或克柔念珠菌）具有显著的体外活性。
瑞沙芬净用于侵袭性念珠菌病得到了坚实的临床开发计划的支持，该计划是监管批准的基础。关键的3期ReSTORE试验证实，每周一次的瑞沙芬净在第+30天全因死亡率和第+14天总体治愈的主要终点上不劣于标准每日一次的卡泊芬净，且安全性相当。这证实了先前2期随机临床试验的结果，验证了每周一次的给药方案。这种延长给药间隔的药理学原理基于其长的消除半衰期（约130小时）、代谢和化学稳定性、高蛋白结合和延长的抗真菌后效应。
在我们对13名IFD患者（其中许多存在某种形式的免疫抑制和既往长期抗真菌药物暴露）的经验中，使用瑞沙芬净与第+30天100.0%的临床治愈率相关。这一结果与ReSTORE试验中瑞沙芬净组的全因死亡率（第+30天为18.7%）和真菌学清除率（第+5天为73.4%）相比是有利的。然而，需要注意的是，我们的患者均未将瑞沙芬净作为初始治疗，而是作为巩固或挽救疗法。这反映了该药物在当前临床实践中的优先作用。与其他报告类似，瑞沙芬净主要用于治疗唑类耐药菌株（在这种情况下棘白菌素仍然是治疗选择）以及通过门诊抗真菌治疗缩短住院时间。后者强调了其独特的药代动力学(PK)特性带来的实际优势。
瑞沙芬净在两名患者中使用的主要目的是避免与三唑类药物的药物相互作用。与第一代棘白菌素类似，该药物不经历显著的肝脏代谢，并且不是任何细胞色素P450同工酶或主要药物转运蛋白的底物、抑制剂或诱导剂。缺乏预期的药物相互作用在SOT和HSCT受者中尤其重要，他们占我们队列的三分之一。在健康受试者中，与单独给药相比，联合口服他克莫司（一种CYP3A4和P-糖蛋白底物）与瑞沙芬净共同给药时，未观察到暴露参数（Cmax和药时曲线下面积）的显著差异。除了在同情使用下的零星病例报告外，关于瑞沙芬净用于SOT受者的真实世界经验基本缺乏。值得注意的是，我们发现瑞沙芬净治疗期间他克莫司水平没有差异，这支持了其在移植人群中的安全性。
本系列与关键性随机临床试验在相关方面存在差异，这些差异可为瑞沙芬净的临床使用提供信息。近平滑念珠菌分离株的流行率很高（占病例的30.8%）。虽然未检测到棘白菌素耐药，但这种模式不同于STRIVE和ReSTORE试验，在后两者中白念珠菌占主导。我们纳入了相当比例的深部侵袭性念珠菌病患者，他们在注册试验中很少被纳入。虽然血管内感染不是瑞沙芬净的既定适应症，但我们在三名人工瓣膜心内膜炎和主动脉内移植物感染患者中取得了成功结果。这一经验与关于难以治疗的生物膜相关感染（如椎体骨髓炎、人工关节感染或人工瓣膜心内膜炎）的病例报告一致。研究表明，棘白菌素对念珠菌生物膜具有良好的活性。在最近的一项研究中，瑞沙芬净对非近平滑念珠菌浮游细胞表现出强大的体外活性，尽管观察到生物膜相关最低抑菌浓度(MIC)的倍数显著增加。
瑞沙芬净的一个特殊的超说明书用途是治疗一名因长枝木霉导致坏死性牙龈炎的异基因HSCT受者。长期以来被认为对人类非致病性的木霉属，已被认为是重度免疫功能低下的血液病患者中罕见的IMD原因。正如我们团队最近详细描述的那样，该分离株对棘白菌素的MIC值较低，为联合伏立康唑使用瑞沙芬净治疗提供了微生物学依据。关于瑞沙芬净抗霉菌活性的数据有限，其在IMD治疗中的作用仍有待确定。虽然体外临床前研究表明瑞沙芬净对曲霉属的活性与其他棘白菌素相当，但我们只知道一项针对治疗选择有限的慢性肺曲霉病患者的注册进行中的随机临床试验。
我们队列中瑞沙芬净的治疗持续时间（中位4.0次每周给药）明显长于随机临床试验中测试的方案，更接近最近在FungiScope登记处发表的真实世界多中心经验（中位9周）。这与纳入需要长期抗真菌治疗的深部感染病例相一致。与关键性试验和临床经验一致，没有观察到相关的安全性或耐受性问题，即使在接受超过4周治疗的患者中也是如此。
我们的研究存在观察性和回顾性设计固有的局限性，包括样本量小和缺乏对照组。此外，选择接受瑞沙芬净治疗的患者可能偏向于预期结局良好的复杂病例。因此，观察到的临床治愈率应谨慎看待。尽管如此，我们报告的是迄今为止来自单一中心的最大真实世界经验，并且包含了在随机临床试验中经常被排除的患者群体（SOT受者）和适应症（血管内念珠菌感染）的重要代表。
总之，本经验表明，瑞沙芬净治疗侵袭性念珠菌病既有效又安全，与随机临床试验得出的证据一致，同时也探索了其在其他复杂临床场景中的作用。其每周一次的给药方案使其成为巩固治疗的有价值工具，促进了出院和门诊管理。通过详细描述真实世界环境中的患者结局，我们的发现有助于深化对这种新型抗真菌药物效用和安全性的理解。
