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这篇综述聚焦于皮肤微生物组在特应性皮炎（AD）发病中的核心作用，详细阐述了从稳态到菌群失调（dysbiosis）的转变，特别是金黄色葡萄球菌（S. aureus）及其群体感应（quorum-sensing, QS）系统（如Agr）如何驱动炎症、破坏屏障，并强调了早期微生物暴露对AD风险的影响。文章还探讨了以恢复微生物平衡为目标的创新疗法（如菌群移植、群体感应淬灭），代表了从“消灭”到“调节”的治疗范式转变。
皮肤菌群失调在特应性皮炎发病机制中的作用
1 引言
皮肤是人体最大的器官，它不仅是一道物理屏障，其表面还栖息着由细菌、真菌和病毒构成的复杂微生物群落，即皮肤微生物组。自21世纪初以来，以16S rRNA测序为代表的下一代测序技术揭示了这些共生微生物对宿主免疫系统发育和组织稳态的不可或缺性。与之相对，微生物失衡，即菌群失调，被认为与包括炎症性和过敏性疾病在内的多种病理状况的发生和进展有关。
特应性皮炎（AD）是一种典型的慢性炎症性皮肤病，全球影响着约15-20%的儿童和2-10%的成年人。其发病机制复杂，涉及丝聚蛋白（filaggrin）基因突变导致的表皮屏障功能障碍、环境暴露、以Th2型通路为主的免疫反应偏倚，以及皮肤微生物组的改变。本篇综述聚焦于皮肤微生物组，概述其组成和动力学的变化如何参与AD的发病机制，特别关注金黄色葡萄球菌（S. aureus）的定植优势和微生物多样性降低在驱动AD发生和恶化中的作用。
2 健康皮肤中的皮肤微生物组与免疫稳态
健康成人的皮肤，包括毛囊、外泌汗腺导管和皮脂腺等附属器，覆盖面积超过30平方米，每平方厘米栖息着约106个细菌。皮肤微生物组的多样性远低于肠道，主要由厚壁菌门和放线菌门的成员主导，优势菌属包括葡萄球菌（Staphylococcus）、皮肤杆菌（Cutibacterium）、棒状杆菌（Corynebacterium）等。其组成因解剖部位（皮脂区、湿润区、干燥区）的生理特征（如温度、湿度、pH、脂质含量）而异。
皮肤微生物组不仅是“居住者”，更是维持皮肤健康与免疫平衡的积极伙伴。例如，表皮葡萄球菌（S. epidermidis）在新生儿期能够招募CD4+调节性T细胞到皮肤，建立对共生菌的耐受性。同时，凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）能够产生抗菌肽（AMPs），抑制病原体如金黄色葡萄球菌的定植，并刺激角质形成细胞产生β-防御素和cathelicidins，从而增强先天免疫。这些宿主-微生物相互作用对于屏障成熟、伤口愈合和维持皮肤稳态至关重要。
3 皮肤微生物组的发育动态与宿主免疫
皮肤微生物组在生命早期建立，其初始组成强烈受到分娩方式的影响。随着年龄增长，其组成会发生显著变化，例如青春期皮脂腺的发育会重塑皮脂区的菌群。在健康成年人中，皮肤微生物组在物种水平上相对稳定。
皮肤微生物组由形成稳定核心微生物组的“常驻”微生物和从环境中获得、仅持续数小时至数天的“暂驻”微生物共同组成。核心微生物组与宿主共生，是维持皮肤稳态的核心。在发育过程中获得的共生微生物积极地参与宿主免疫的“教育”过程。新生儿期是通过早期微生物接触进行免疫教育的关键窗口期，而在成年期，宿主与常驻微生物之间稳定的相互作用则支持着屏障完整性和感染控制。这种平衡的破坏，即皮肤菌群失调，可能不仅是疾病的下游结果，也可能是包括AD在内的皮肤病发病的促进因素。
4 特应性皮炎中的微生物变化与菌群失调
在AD患者中，皮肤微生物组呈现出明显的组成和功能改变。菌群失调的特征通常表现为微生物多样性降低，并伴随着特定物种（尤其是金黄色葡萄球菌）的优势生长。早在20世纪60-70年代，研究就发现了AD皮损处存在金黄色葡萄球菌。现代测序研究证实，AD患者皮损处的微生物多样性降低，葡萄球菌（特别是金黄色葡萄球菌）的相对丰度升高。荟萃分析显示，约70%的AD患者在皮损处定植有金黄色葡萄球菌，其丰度与疾病严重程度呈正相关。纵向儿科研究进一步表明，金黄色葡萄球菌的密度在疾病发作期增加，在缓解期减少。
菌群失调不仅涉及病原菌的过度生长，还包括保护性共生功能的丧失或扭曲。例如，在AD中，一些表皮葡萄球菌菌株表达半胱氨酸蛋白酶EcpA，这会破坏屏障并促进炎症，体现了菌株依赖性的功能“双重性”，并强调了共生菌的功能（保护性或致病性）取决于菌株特异性特征。总体而言，AD中的菌群失调可被概念化为一个包含（i）微生物多样性降低、（ii）金黄色葡萄球菌过度生长和（iii）保护性共生功能丧失的多层面现象。
5 菌群失调驱动的免疫失调
这些微生物变化的后果远不止是组成的简单改变。越来越多的证据表明，菌群失调不仅是炎症的被动结果，而且是驱动免疫失调和屏障恶化的主动因素，从而维持了疾病的慢性化。其核心是2型免疫反应的放大。角质形成细胞来源的细胞因子如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）促进Th2细胞分化和朗格汉斯细胞活化。随后，Th2细胞分泌IL-4、IL-13和IL-31，这些细胞因子直接刺激感觉神经元诱发瘙痒，并通过调节角质形成细胞功能来损害屏障完整性，导致关键屏障蛋白表达减少。
重要的是，皮肤微生物组的菌群失调现被认为是加剧这种免疫失衡的关键环境因素。有益共生功能的丧失削弱了抗菌防御和免疫调节，而金黄色葡萄球菌的定植优势为Th2反应的放大和屏障损伤提供了强大的刺激。多种AD小鼠模型的研究支持了这一观点。例如，丝聚蛋白缺陷的“flaky tail”小鼠显示出与Th2相关细胞因子水平升高直接相关的金黄色葡萄球菌丰度增加。同样，ADAM17缺陷的小鼠表现出湿疹性皮炎和皮肤屏障功能障碍，其皮肤菌群失调伴随金黄色葡萄球菌定植增加，而抗生素治疗显著减少了菌群失调和皮肤炎症。这些发现强调了受损屏障与金黄色葡萄球菌过度生长易感性之间的关键联系。此外，在角质形成细胞中过表达IL-4的转基因小鼠模型会自发在皮肤上形成金黄色葡萄球菌定植，这说明了Th2型皮肤炎症本身就能促进定植。这些模型共同支持了一个双向作用的框架：原发的屏障或免疫缺陷可促进菌群失调，而由此产生的微生物失衡又可进一步放大炎症和屏障恶化。
6 金黄色葡萄球菌在特应性皮炎中的作用：毒力机制与宿主破坏
金黄色葡萄球菌在加剧AD中的突出作用，很大程度上归因于其一系列与宿主组织和免疫反应直接相互作用的多样化毒力因子。这些因子共同导致表皮屏障功能障碍、炎症和免疫失调。其中，α-溶血素（Hla）可破坏角质形成细胞并损害表皮屏障；脂磷壁酸（LTA）和肽聚糖（PGN）可作为Toll样受体配体激活炎症信号通路。
然而，个体毒力因子在AD中的致病作用是情境依赖的，且通常单独作用不足以致病。相反，持续定植和慢性炎症很可能是由毒素和蛋白酶在群体密度依赖性调控下的协同作用所维持。因此，辅助基因调节子（Agr）群体感应（QS）系统被认为是金黄色葡萄球菌在AD中致病性的一个重要因素。自诱导肽（AIPs）的积累激活AgrC/AgrA双组分系统，进而驱动从P2和P3启动子开始的转录。P2激活通过上调agr操纵子来放大AIPs的产生，而P3则诱导RNAIII，这是一种调节多种毒素和酶表达的调节RNA。
在这些Agr调控的产物中，δ-毒素已成为AD的一个关键因子。它促进肥大细胞脱颗粒，并增强IgE和IL-4反应，从而将金黄色葡萄球菌定植与2型炎症联系起来。在AD皮损分离株中已观察到δ-毒素表达升高，并且与毒素缺陷突变体相比，产生δ-毒素的野生型菌株在小鼠模型中会加剧皮炎。此外，δ-毒素促进IL-1α依赖性表皮致敏，这为AD与食物过敏之间的临床关联提供了机制基础。酚溶性调节蛋白（PSMs），特别是PSMα3，也参与了AD的发病。PSMα3诱导角质形成细胞毒性，并触发警报素如IL-1α和IL-36α的释放，从而放大Th2和IL-17介导的通路。这些效应加剧了炎症，损害了屏障完整性，并促进了金黄色葡萄球菌的进一步定植。
除了这些毒素，金黄色葡萄球菌还分泌多种蛋白酶，导致表皮损伤和症状加剧。其中，同样受Agr-QS调控的V8丝氨酸蛋白酶（SspA）因其在瘙痒中的作用而受到关注。V8蛋白酶切割表达在感觉神经元和角质形成细胞上的蛋白酶激活受体1（PAR1），直接激活致痒信号通路。这种蛋白水解激活诱导了神经肽和炎症介质的释放，从而将金黄色葡萄球菌定植与AD中的瘙痒和神经免疫串扰联系起来。总之，QS依赖性和非QS依赖性的毒力机制共同作用，放大了Th2炎症，触发警报素释放，损害宿主防御，并直接影响神经通路。
7 生命早期微生物暴露与特应性皮炎风险
在出生时，皮肤是第一个暴露于外部环境的器官。新生儿皮肤被胎脂（vernix caseosa）覆盖，其中含有细胞因子和抗菌肽（如LL-37），被认为能抑制金黄色葡萄球菌和白色念珠菌等病原体的定植。与成人皮肤相比，婴儿皮肤更水合、pH值更高、脂质和皮脂含量更低。微生物组分析表明，链球菌属成员在pH值较高、脂质水平较低的条件下繁殖旺盛，而亲脂性的皮肤杆菌属物种则优先定植于酸性、富含脂质的环境。到1岁时，已可观察到特定类群的相对丰度与局部皮肤pH值或湿度之间的相关性，这与这些生物的生态偏好一致。
生命早期的微生物暴露对于塑造免疫发育和决定过敏性疾病易感性至关重要。AD常见于婴儿期，纵向出生队列研究为了解金黄色葡萄球菌定植与AD发病之间的关联提供了关键见解。在一项涉及268名婴儿的日本出生队列中，约45%的婴儿在1月龄时定植了金黄色葡萄球菌，但这与1岁时AD的发病率无关。相比之下，6月龄时的定植与AD风险显著增加相关。对金黄色葡萄球菌菌株的全基因组测序发现，从保持无AD的婴儿中分离出的菌株通常在Agr-QS基因座携带功能丧失突变，导致QS信号传导受损和在皮肤上的持续存在能力差。相反，从发展为AD的婴儿中分离的菌株携带完整的Agr系统，这表明功能性Agr-QS回路促进了稳定定植并驱动了AD发病机制。小鼠表皮定植模型进一步证实，Agr依赖性的金黄色葡萄球菌可诱导AD样炎症和屏障破坏。
总之，生命早期的微生物暴露是AD风险的关键决定因素。携带功能性Agr-QS系统的金黄色葡萄球菌菌株的定植，代表了一个干预的关键窗口期，在此期间微生物信号可能使免疫发育偏向疾病。这些见解凸显了旨在调节早期微生物定植或靶向QS依赖性毒力途径的预防策略的潜力。
8 微生物-微生物相互作用：共生防御与病原体竞争
皮肤微生物组是由微生物物种之间持续的相互作用所塑造的，这些相互作用决定了定植动态和生态平衡。共生细菌不仅与病原体竞争空间和营养，还分泌抑制性分子来限制病原体的扩张。在AD的背景下，这种平衡的破坏削弱了这些保护机制，使得机会性物种如金黄色葡萄球菌和某些表皮葡萄球菌谱系得以增殖。
共生CoNS，如表皮葡萄球菌和人葡萄球菌，产生的抗菌肽可直接抑制金黄色葡萄球菌的生长和定植。此外，表皮葡萄球菌分泌的丝氨酸蛋白酶Esp可破坏生物膜形成，这是金黄色葡萄球菌持续存在和上皮定植的关键机制，从而提供了双重防御策略。近年研究还发现了其他有治疗潜力的共生源抗菌物质。例如，路邓葡萄球菌产生的抗菌肽lugdunin能有效抑制金黄色葡萄球菌生长，且不易诱导耐药性。同样，由芽孢杆菌属产生的芬芥素脂肽也能抑制葡萄球菌定植。
传统上主要被视为痤疮致病菌的痤疮丙酸杆菌（C. acnes）的作用也被重新审视。研究表明，其代谢活动有助于皮肤表面的脂质代谢，产生的代谢物如短链脂肪酸可能增强抗菌活性，减少经皮水分流失（TEWL）并增强屏障功能。
除了细菌，非细菌微生物也参与AD发病。马拉色菌属是真菌，其在皮肤上的定植丰度随AD严重程度而增加。来自马拉色菌的蛋白抗原可通过刺激角质形成细胞和免疫细胞产生促炎细胞因子来加剧AD皮损，从而将真菌过度生长与疾病严重程度联系起来。另一方面，球状马拉色菌分泌的天冬氨酸蛋白酶如MgSAP1能够抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成而不影响细菌活力，表明其具有拮抗病原体定植的潜力。总之，这些发现强调了皮肤上的微生物-微生物相互作用对于维持微生物平衡和防止病原体过度生长至关重要。
9 针对特应性皮炎中微生物菌群失调的治疗策略
随着越来越多的证据表明皮肤微生物组参与AD的恶化和发病，针对微生物平衡的治疗和预防方法，如局部益生菌、菌群疗法和微生物组衍生肽，日益受到关注。传统的根除策略，包括全身性抗生素和次氯酸钠漂白浴，通常被证明无效，并可能加重菌群失调，同时促进抗菌素耐药性。这些局限性凸显了需要更具选择性的策略，即在抑制金黄色葡萄球菌的同时保护有益共生菌。
因此，金黄色葡萄球菌的Agr-QS系统作为潜在的治疗靶点备受关注。研究表明，Agr-QS抑制剂可以在炎症性皮肤病小鼠模型中抑制金黄色葡萄球菌毒力并减轻皮肤炎症。然而，许多靶向AgrA、AgrC和其他QS组分的尝试在体内疗效有限，在某些情况下，群体感应淬灭方法反而增强了生物膜形成，这引发了对其临床应用性的担忧。
一种替代的、日益有前景的策略是利用金黄色葡萄球菌和共生CoNS之间的天然竞争。由共生CoNS（特别是表皮葡萄球菌）产生的独特自诱导肽（AIPs）可以拮抗金黄色葡萄球菌的Agr-QS信号传导，从而减少毒素表达。基于这一原理，菌群疗法应运而生。一个例子是人葡萄球菌A9菌株（ShA9），它能产生具有广谱抗金黄色葡萄球菌活性的羊毛硫抗生素，同时保留有益微生物如表皮葡萄球菌。此外，ShA9分泌的自诱导肽可直接抑制金黄色葡萄球菌Agr-QS。在小鼠模型中，局部应用ShA9减轻了皮炎；在一项I期临床试验中，含有ShA9的乳膏显著减少了金黄色葡萄球菌的定植，恢复了微生物平衡，并改善了局部湿疹症状。有趣的是，即使是羊毛硫抗生素缺陷的ShA9突变体也保留了治疗效果，这支持了群体感应淬灭作为一种作用机制的重要性。
除了共生菌为基础的策略，其他新途径也在探索中。一种方法是使用噬菌体内溶素的精准抗菌疗法，其经过工程化设计可选择性靶向金黄色葡萄球菌，同时保留其他共生菌。临床前和早期转化研究支持其作为精准抗菌工具的潜力。
初级预防是另一个关键领域。独特的策略，如母-婴微生物“播种”干预，正在临床试验中探索，旨在恢复剖腹产婴儿的微生物群落，以降低发生包括AD在内的微生物组相关免疫疾病的风险。同时，关注生命早期护肤的预防策略也得到了评估。一项涉及321名参与者的随机临床研究表明，从出生后立即开始并持续到2月龄的每日润肤剂涂抹，显著降低了高风险婴儿在第一年内的AD发病率。纵向皮肤微生物组分析为这些发现提供了机制性见解。一项日本新生儿队列研究发现，在出生后第3天，皮肤上痤疮丙酸杆菌水平降低、链球菌水平升高，与随后的AD发病相关。此外，新生儿皮肤上缓症链球菌的存在与润肤剂使用呈负相关，而痤疮丙酸杆菌的丰度与润肤剂使用呈正相关。这些发现表明，与AD发病相关的早期菌群失调可以通过适当使用润肤剂来改善，润肤剂可能以类似益生元的方式起作用，降低AD发生的风险。
总体而言，这些策略代表着从非特异性根除向更精确地调节皮肤微生物组的明确转变。共生菌疗法、群体感应淬灭剂、噬菌体内溶素和生命早期护肤干预等方法都有一个共同目标：保护并恢复一个有韧性的微生物生态系统，而不是不加区别地将其清除。值得注意的是，尽管大部分方法仍处于临床前或早期临床阶段，但它们共同证明了利用微生物平衡作为AD治疗和预防策略的可行性日益增强。
10 结论与未来展望
金黄色葡萄球菌在AD发病机制中的作用，促使治疗研发发生了重大转变，焦点日益集中在靶向皮肤微生物组本身。旨在通过利用共生菌竞争和实施早期护肤干预等策略来恢复皮肤微生物生态系统平衡的方法，已成为有前景的新途径，代表了从简单病原体根除策略的转变。为使这些策略在临床实践中被广泛采用，必须解决几个关键问题。未来研究需要阐明其潜在机制，弄清这些疗法如何以及为何能改善皮肤环境。此外，未来研究还需要确立这些方法的长期安全性和有效性，并阐明哪些患者群体将获得最大的治疗获益。最终，对皮肤微生物组与宿主免疫系统之间复杂相互作用的更深入理解，是充分释放这些AD新型治疗方法潜力的关键。
