《European Journal of Neurology》：Myasthenia Gravis With Acetylcholine Receptor Antibodies in the Very Old: Treatment Challenges and Diagnostic Pitfalls
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这篇综述系统梳理了极晚发（>65岁）与高龄重症肌无力（MG）的流行病学、发病机制、临床特点、诊断与治疗挑战。文章强调该人群发病率攀升、常被误诊，指出应积极使用对症药物和免疫抑制剂（包括新型靶向药）以达药理缓解。对胸腺切除术的适用性及合并症管理也提出了针对性建议。
引言：一个日益突出的临床挑战
重症肌无力（Myasthenia Gravis， MG）是一种以肌肉无力为关键症状的自身免疫性神经肌肉疾病。在全身性肌无力患者中，高达90%的血清中可以检测到针对乙酰胆碱受体（Acetylcholine Receptor， AChR）的抗体。传统上，MG根据发病年龄被分为早发型（<50岁）和晚发型（≥50岁），这种划分主要基于胸腺病理学的差异。然而，越来越多的证据支持将发病年龄在65岁以上的“极晚发型MG”作为一个独特的亚组。在全球范围内，MG的患病率正在增加，这主要归因于老年患者数量的上升。在西方国家，大多数MG患者年龄超过65岁，许多人甚至超过80岁。这一流行病学趋势凸显了深入理解和管理高龄MG患者的迫切需求。
流行病学：发病率与患病率随年龄攀升
MG的发病呈现双峰年龄模式。发病在50岁以后的MG，其发病率持续上升至75-80岁，且在此年龄段男性多于女性。德国一项2019年的研究数据显示，70-79岁男性年发病率高达19.8/10万人。来自丹麦的一项全国性研究发现，在过去35年中，一半的新发MG患者症状出现在65岁之后。与早发型相比，极晚发型MG的发病率增长更为显著，这可能反映了未知环境因素的作用，而不仅仅是诊断意识或技术的提高。MG的患病率也随年龄增长而增加，并在高龄人群中达到顶峰。在德国医保数据中，80岁以上男性的患病率超过了200/10万人。尽管MG的死亡率相对较低，但全国性研究显示，MG患者的短期死亡风险仍较普通人群升高1.8倍，即使在确诊5年后风险仍有1.3倍。这种死亡率的增加部分可由合并症解释，但不能完全归因于此。
病因与发病机制：免疫衰老与环境因素
遗传易感性和环境因素共同作用，诱导了AChR自身抗体的产生和MG的发生。在老年发病的病例中，环境因素被认为扮演了重要角色，尽管具体的因素大多未知。感染可能诱发首发症状，并可能促进自身抗体的产生。随着年龄增长，免疫系统发生变化，这种“免疫衰老”（Immunosenescence）与发病率上升有关，同时影响先天性和适应性免疫应答。晚发型MG的易感基因谱与其他MG亚组不同，涉及HLA区域和非HLA基因位点，表明针对AChR的免疫应答T细胞通路在极晚发型患者中存在差异。表观遗传机制，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA，可能连接了遗传因素与环境暴露，但其在极晚发型MG中的具体模式尚待明确。
诊断：提高警惕，避免误诊
对于高龄患者，最关键的诊断步骤是意识到MG的可能性。其症状和体征与年轻患者无异，但鉴别诊断的种类和模式不同。眼睑下垂（ptosis）和局部或全身性肌无力常被简单地归因于衰老。约三分之一到一半的极晚发型MG患者在初诊时仅表现为眼部症状。然而，复视和延髓症状（bulbar symptoms）也可能急性出现，有时被误诊为脑干卒中，导致患者紧急入院。高龄患者常伴有多种合并症，新的MG症状可能被错误地归咎于这些既存疾病，从而延误诊断。检测AChR抗体是确诊的关键，细胞检测法（Cell-based assays）比传统的放射免疫分析法（RIA）或酶联免疫吸附法（ELISA）更敏感。对于抗体阴性但临床仍高度怀疑的患者，重复神经电刺激（Repetitive Nerve Stimulation）和单纤维肌电图（Single Fiber EMG）是重要的补充手段。冰袋试验（Icepack Test）作为一种快速、经济的辅助诊断方法，也适用于高龄患者。胸腺瘤在极晚发型MG患者中的发生率约为5%，低于年轻和中年发病者。计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MR）是检测胸腺瘤的常用方法。尽管诊断延误普遍存在，但有趣的是，一些研究发现高龄患者的诊断延迟时间反而短于年轻患者，这可能是因为对卒中或其他躯体疾病的担忧促使他们更快地接受了专科检查。
临床特征：温和表象下的潜在风险
总体而言，极晚发型MG的病情往往更温和，局部症状（尤其是眼睑下垂和复视）更为常见。研究显示，在70岁以上发病且最初为眼肌型MG的患者中，仅约三分之一会发展为全身型，比例低于年轻患者。延髓症状作为早期表现在极晚发型MG中也比其他年龄组更常见。血清AChR抗体浓度往往较低。然而，需要警惕的是，在西班牙的一项登记研究中，近20%的极晚发型MG（>65岁）患者在起病时就表现为危及生命的事件（如肌无力危象），这一比例远高于年轻患者。希腊的一项队列研究也发现，26例极晚发型患者中有5例在诊断后1个月内需要呼吸支持。合并症在高龄MG患者中极为常见，发生率高于其他MG亚组。中枢及外周神经系统疾病、肌肉骨骼疾病以及呼吸循环系统疾病等，都可能与MG症状交织，增加鉴别和功能评估的难度。
治疗与预后：积极而个体化的策略
对于65岁以后发病且不伴有胸腺瘤的MG患者，通常不推荐进行胸腺切除术。小的胸腺瘤在极高龄患者中，甚至可以考虑定期影像学监测而非立即手术干预。大多数极晚发型MG患者预后良好，因此治疗目标应保持积极，力求达到药理学缓解或仅存最轻微症状的状态。
对症治疗方面，吡斯的明（Pyridostigmine）是一线药物，剂量应根据疗效和副作用（如心动过缓、头晕、分泌物增多、胃肠道症状等）个体化调整。
免疫抑制治疗的原则与其他年龄组AChR抗体阳性MG患者相似。泼尼松联合硫唑嘌呤（Azathioprine）、霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil）或他克莫司（Tacrolimus）被推荐为一线免疫抑制方案。利妥昔单抗（Rituximab）可作为替代或联合皮质类固醇的一线选择。一项对照研究显示，平均年龄67岁的新发MG患者对低剂量利妥昔单抗反应良好。虽然皮质类固醇的副作用在各年龄组相似，但高龄患者更需关注精神异常、头晕、骨质疏松和体重增加的影响，糖尿病患者使用需格外谨慎。研究表明，极晚发型MG患者往往需要更少的免疫抑制剂、更低的剂量来控制病情，药物抵抗和复发率也较低。来自加拿大、希腊和美国MG基金会的多项研究均支持极晚发型MG患者具有较好的治疗反应和生活质量。
然而，晚发型和高龄本身是发生肌无力危象（Myasthenic Crisis）的独立危险因素，风险在诊断后的前六个月最高，这强调了早期积极免疫治疗的必要性。肌无力危象需要在重症监护室进行治疗，包括呼吸支持、快速强效的免疫抑制、控制感染和处理合并症。
补体抑制剂（如依库珠单抗 Eculizumab）和FcRn拮抗剂（如艾加莫德 Efgartigimod）在全身型AChR抗体阳性MG中起效迅速。尽管关键临床试验中极晚发型患者数量很少，但现有证据表明其疗效和副作用与年龄无关，因此适用于高龄患者的指征和剂量方案应与年轻患者相同。
除了药物治疗，积极的身体活动（如每周至少150分钟中等强度运动）对于病情稳定的高龄MG患者同样重要，有助于改善功能和疲劳。充分的疫苗接种（如流感、肺炎球菌、新冠疫苗）也至关重要，因为感染可诱发MG加重，而免疫抑制治疗会增加感染风险。最后，合并症的管理是一大挑战，必须仔细甄别症状来源，避免因错误归因而调整MG治疗，导致副作用风险增加或延误对非MG疾病的处理。
结论
极晚发型AChR抗体阳性MG在全球范围内的绝对和相对患病率都在增加。免疫衰老是其关键的病因学因素。这类MG通常病情温和，对对症和一线免疫抑制治疗反应良好。推荐积极治疗，目标是实现完全的药理学缓解或仅存最轻微症状。晚发型MG的免疫抑制治疗指南同样适用于65岁以上发病者，包括使用利妥昔单抗、补体抑制剂和FcRn拮抗剂。部分患者的MG是可逆的，药物可逐渐减量。肌无力危象的风险同样存在于高龄人群，且以危及生命事件起病的情况更为常见。合并症常见，需优化处理。感染应及早治疗并采取充分预防措施。应制定个体化的体育活动计划，并提供个性化的社会与心理支持。
