《The FASEB Journal》：O-Acetyl-Serine Supplementation Enhances Insulin Secretion and Improves Postprandial Glycaemia in Lean and Prediabetic Mice
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本研究首次系统揭示了一种来自植物/微生物的丝氨酸衍生物——O-乙酰丝氨酸(OAS)在哺乳动物体内的血糖调控作用。通过在小鼠模型中进行体内外实验，文章证实口服OAS能特异性、剂量依赖性地改善瘦小鼠和糖尿病前期（高脂饮食诱导）小鼠的餐后高血糖。其核心机制在于：OAS是一种葡萄糖依赖性胰岛素促泌剂，可显著增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，并部分通过刺激胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌协同作用。该发现为开发基于OAS、靶向早期血糖失调的新型预防或治疗策略提供了重要的理论基础。
1 引言
2型糖尿病(T2D)及其前驱阶段——可逆的糖尿病前期，是全球性的重大健康挑战。饮食来源的氨基酸及其衍生物，尤其是那些由肠道菌群代谢产生的物质，已被证明是葡萄糖稳态的关键调节因子。其中，一种由丝氨酸乙酰化生成的、存在于植物和微生物（包括肠道微生物）中的非蛋白源性氨基酸——O-乙酰丝氨酸(OAS)，引起了研究人员的兴趣。尽管人类细胞自身不能合成OAS，但已在健康个体的血浆和尿液中检测到其存在，其来源可能与饮食（如蔬菜）和肠道菌群代谢活动有关。然而，OAS在哺乳动物体内的代谢及其在血糖调节中的潜在作用尚不清楚。本研究旨在探究OAS对正常血糖和糖尿病前期小鼠模型血糖调节的影响。
2 材料与方法
研究使用了8-10周龄的雄性C57BL/6J小鼠。通过口服灌胃或腹腔注射(IP)给予OAS及其相关代谢物N-乙酰丝氨酸(NAS)和L-丝氨酸。通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、腹腔注射葡萄糖耐量试验(IPGTT)和胰岛素耐量试验(ITT)评估血糖控制能力。使用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测血浆中的胰岛素、GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素多肽(GIP)水平。通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法定量血浆和组织中的OAS、NAS和丝氨酸浓度。体外实验使用INS-1细胞和大鼠胰岛，评估OAS对胰岛素分泌的直接作用。使用胰高血糖素样肽-1受体拮抗剂Exendin (9-39)探究GLP-1信号通路在OAS作用中的参与程度。通过高脂饮食(HFD)喂养小鼠4周建立糖尿病前期模型，并在最后2周给予OAS干预，评估其治疗效果。
3 结果
3.1 OAS特异性并以剂量依赖方式改善瘦小鼠的葡萄糖耐量
药代动力学研究显示，单次口服OAS (1 g/kg)后，血浆OAS浓度在15分钟内急剧升高约100倍，并在2小时内保持较高水平，6小时后恢复基线。连续5天给予OAS (0.6和1 g/kg)可剂量依赖性地显著降低OGTT过程中的血糖水平，并减少曲线下面积(AUC)。单次剂量OAS即可产生急性降糖效果，且在禁食-复食测试中也能改善餐后血糖。这种降糖作用是OAS特异性的，因为给予其代谢物丝氨酸或NAS均无法复制此效果。口服丝氨酸或NAS后，二者在血浆中的浓度显著升高，表明它们能被有效吸收，但并未改善葡萄糖耐量。
3.2 OAS的血糖调节作用不依赖于其与葡萄糖的给药途径
无论是口服还是腹腔注射OAS，都能在OGTT中显著降低血糖AUC，表明其作用不依赖于肠道特异性的吸收或检测过程。此外，在口服OAS预处理后进行的IPGTT中，血糖水平同样得到改善，说明OAS的作用也不依赖于葡萄糖的给药途径（口服vs.腹腔），进一步支持其具有全身性作用。
3.3 OAS增强胰腺葡萄糖诱导的胰岛素分泌
单次口服OAS后，胰腺组织中的OAS水平在15分钟内急剧升高约100倍，而肝脏中未见显著积累，表明OAS能被胰腺特异性摄取。体外实验中，在5.6 mM葡萄糖条件下，OAS能刺激INS-1细胞胰岛素分泌。在大鼠胰岛中，OAS (1.25 mM)在16.7 mM高糖环境下将胰岛素分泌提高了1.8倍，但在2.8或8 mM葡萄糖条件下无影响，证实了其作用的葡萄糖依赖性。体内实验进一步验证了这一点：在OGTT中，OAS处理显著降低了T15时的血糖，同时使血浆胰岛素水平升高了3.7倍，胰岛素生成指数也相应增加。而在未给予葡萄糖挑战的情况下，OAS处理既不影响基础血糖，也不改变胰岛素水平。
3.4 OAS仅部分通过GLP-1信号通路调节血糖
研究发现，无论是否有葡萄糖挑战，OAS处理均能显著提高血浆GLP-1水平，但对GIP水平无促进作用甚至有所抑制。体外实验显示，OAS与低浓度GLP-1联合应用对INS-1细胞胰岛素分泌具有叠加效应。然而，使用GLP-1受体拮抗剂Exendin (9-39)预处理后，OAS在OGTT早期（T15）的降糖效果仅被轻微减弱，同时其刺激的早期胰岛素分泌反应并未受到影响。这表明GLP-1信号通路仅部分介导了OAS的降糖作用，其直接刺激β细胞分泌胰岛素是主要机制。
3.5 OAS治疗可恢复糖尿病前期模型中的葡萄糖耐量
在高脂饮食(HFD)诱导的糖尿病前期小鼠模型中，持续2周补充OAS (0.6 g/kg/天)能显著改善其葡萄糖不耐受，使OGTT血糖曲线和AUC恢复至接近正常饮食(NC)对照组水平，且此改善不依赖于胰岛素敏感性的变化（ITT结果无差异）。这种血糖改善同样伴随着餐后GLP-1和胰岛素水平的显著升高。
4 讨论
本研究首次证明OAS能通过增强胰岛素分泌来改善健康及糖尿病前期小鼠的餐后血糖。OAS是一种葡萄糖依赖性胰岛素促泌剂，其作用部分源于刺激GLP-1分泌，但更主要的是对胰腺β细胞的直接作用。OAS在人体内的生理浓度及其在糖尿病病理过程中的变化尚属未知，其膳食来源（多种蔬菜）和肠道菌群合成途径提示它在宿主-微生物代谢互作中可能扮演重要角色。OAS相较于其前体丝氨酸展现出了更强、更快速的降糖效能。其刺激胰岛素分泌的机制可能涉及“放大通路”，即通过代谢增加β细胞内ATP/ADP比值，从而增强葡萄糖触发的胰岛素分泌信号。
未来研究需要在更严重的糖尿病模型、雌性动物以及最终在人体中验证OAS的效果，并深入阐明其在β细胞中的具体分子机制。尽管如此，本研究发现将OAS定位为一个具有潜力的新型治疗候选分子，为干预糖尿病前期、延缓向T2D进展提供了新的思路和靶点。
