二甲双胍激活AMPK，从而抑制镉神经毒性引起的线粒体ROS驱动的细胞死亡（Necroptosis）

《The FASEB Journal》：Metformin Activates AMPK to Restrain Mitochondrial ROS-Driven Necroptosis in Cadmium Neurotoxicity

Cd暴露通过抑制AMPK、增加mtROS激活RIPK1/RIPK3-MLKL通路引发神经元坏死，二甲双胍通过激活AMPK恢复线粒体稳态抑制坏死。

　　

摘要

镉（Cd）暴露是导致神经退行性病变的一个新兴风险因素，但坏死性凋亡在镉诱导的神经元损伤中的作用及其是否可以通过药物干预来调控仍不清楚。在这里，我们发现AMP-激活的蛋白激酶（AMPK）–线粒体活性氧（mtROS）–RIPK1/RIPK3–MLKL轴是镉神经毒性的关键驱动因素，也是二甲双胍的作用靶点。在长期暴露于镉的小鼠模型和原代海马神经元中，镉引发了显著的神经元损伤，表现为坏死性凋亡信号通路的激活（p-RIPK1、p-RIPK3和p-MLKL水平升高）、过多的mtROS产生以及线粒体损伤。口服二甲双胍在体内保护了海马神经元的完整性并抑制了坏死性凋亡相关标志物的表达；而在培养的神经元和SH-SY5Y细胞中，它减少了mtROS的产生，维持了线粒体的形态和膜电位，并阻止了坏死小体的形成。通过药物抑制RIPK1（necrostatin-1）或RIPK3（GSK-872），或利用CRISPR/Cas9技术敲除RIPK1、RIPK3或MLKL，可以减轻镉诱导的神经元损伤，并增强二甲双胍的抗坏死性凋亡作用。机制上，二甲双胍恢复了被镉抑制的AMPK活性，而使用化合物C阻断AMPK或表达显性负性的AMPKα1突变体则消除了二甲双胍对mtROS、RIPK1/RIPK3–MLKL信号通路及坏死性凋亡的抑制作用。使用Mito-TEMPO或MitoQ清除mtROS可以减轻坏死性凋亡，并与二甲双胍协同作用，破坏RIPK3–MLKL复合物的形成。这些发现表明，镉通过mtROS驱动RIPK1/RIPK3–MLKL通路引发神经元坏死性凋亡，而二甲双胍通过激活AMPK来恢复线粒体稳态并抑制坏死性凋亡信号通路，从而发挥神经保护作用。本研究将AMPK–mtROS–坏死性凋亡轴确定为重金属神经毒性中的可治疗靶点，支持将二甲双胍重新用于治疗与坏死性凋亡相关的神经退行性疾病。

图形摘要

镉会抑制AMPK活性并损害线粒体，导致mtROS水平升高，进而激活RIPK1/RIPK3–MLKL通路，引发神经元损伤。二甲双胍可重新激活AMPK，恢复线粒体稳态，降低mtROS水平，并阻止坏死小体的形成和MLKL的激活，从而防止镉诱导的神经元坏死。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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