二氧化碳与温水手浴对硬皮病继发性雷诺现象患者甲襞毛细血管的影响：一项以毛细血管镜为中心的随机对照试验

《Microvascular Research》：Carbon dioxide vs. warm-water hand baths in systemic sclerosis with secondary Raynaud's syndrome – A capillaroscopy centered randomized controlled trial

本文针对系统性硬化症（SSc）继发雷诺现象（RP）患者存在的严重微血管功能障碍和现有药物治疗有限的难题，研究人员开展了一项二氧化碳（CO2）对比温水手浴的随机对照试验。研究发现，单次CO2手浴能诱导甲襞毛细血管（尤其是输入支和顶端）显著且部分持续扩张，效果优于温水浴。这一结果表明CO2手浴可能通过替代的血管舒张机制发挥作用，为硬皮病-RP患者提供了一种安全、低成本的非药物辅助治疗新选择。

　　

想象一下，在寒冷或情绪激动时，你的手指或脚趾会突然变得苍白、青紫，伴随着麻木和刺痛，这就是雷诺现象（Raynaud‘s phenomenon， RP）。对于大多数人来说，这可能只是短暂的不适，但对于系统性硬化症（Systemic sclerosis， SSc， 一种以血管病变、纤维化和自身免疫为特征的结缔组织病）患者来说，RP几乎是“标配”，超过95%的患者深受其扰。与原发性RP不同，SSc继发的RP背后是严重的结构性血管损伤、内皮功能障碍和微循环障碍，可能导致持续性缺血、指端溃疡甚至组织坏死，严重影响生活质量和功能。

目前，药物治疗是硬皮病相关RP的主要手段，从早期的钙通道阻滞剂到严重病例使用的静脉注射伊洛前列素，但效果往往不尽如人意。许多患者即使在优化药物治疗后，仍频繁发作，功能受限，凸显了对靶向微血管功能障碍的辅助性、机制性治疗方法的迫切需求。在这样的背景下，非药物疗法，特别是那些可能直接改善局部微循环的方法，引起了研究者的兴趣。二氧化碳（CO₂）浴疗法通过透皮吸收CO₂来改善外周灌注、诱导血管舒张，在周围动脉疾病等领域有所应用，但其在SSc中的有效证据有限，且未被纳入现行指南推荐。

因此，一个关键的科学问题摆在了面前：对于SSc继发的RP，CO₂手浴能否在微血管层面产生比单纯的热刺激（如温水浴）更显著、更持久的血管舒张效应？这种效应是否在毛细血管的不同节段（输入支、顶端、输出支）有所差异？为了解答这些问题，来自德国吉森大学的研究团队开展了一项精心设计的随机对照试验。

为了探究CO₂手浴对硬皮病患者微循环的即时影响，研究人员采用了甲襞视频毛细血管镜这一“金标准”工具。这项研究是一项单中心、平行组、对照试验的二次分析，旨在比较CO₂手浴与温水手浴对SSc相关RP患者指端微循环的短期效应。研究共纳入24名SSc患者，通过计算机生成的区组随机化（1:1）分配到CO₂浴组或温水浴组，每组12人；同时招募了12名健康受试者作为生理参照，接受CO₂浴。所有参与者接受一次15分钟的手部浸泡干预，CO₂浴使用商用系统，水温35°C，CO₂浓度2 g/L；温水浴作为热对照，水温40–42°C。干预前后，研究人员使用200倍放大的甲襞视频毛细血管镜，在基线、干预后即刻、干预后10分钟和20分钟（探索性）四个时间点，分别测量右手食指甲襞三个预定毛细血管节段——输入支（vas afferens， VA）、顶端（apex）和输出支（vas efferens， VE）的直径。主要结局是干预后即刻的直径变化，次要结局包括效应的持久性以及组间差异。评估者对分组设盲，统计分析采用了配对t检验和协方差分析等方法。

3.1. 招募和参与者流程

在筛查的45名SSc患者中，24名符合条件的患者被随机分组，所有参与者均完成了指定干预并被纳入分析，期间未发生不良事件。

3.2. 基线特征

两组SSc患者在年龄、性别、病程、RP持续时间等方面具有可比性。健康对照组年龄略轻，男性比例较高。基线时，健康对照组的毛细血管直径在各节段均低于SSc患者组。

3.3. 主要结局

干预后即刻，SSc+CO₂组的VA、顶端和VE平均直径均显著增加，效应量（Cohen‘s d）分别为1.95、1.42和1.56。相比之下，SSc+温水组在所有节段均未观察到显著变化。健康对照组接受CO₂浴后，三个节段直径也出现显著增加。

3.4. 次要结局

基线调整后的协方差分析显示，干预后即刻，SSc+CO₂组在VA和VE的直径增加显著大于SSc+温水组，效应量分别高达2.70和1.51。在顶端，SSc+CO₂组的扩张也显著大于SSc+温水组和健康对照组。

在干预后10分钟，VA的差异在SSc+CO₂组与温水组之间仍然显著，但VE的差异不再显著。顶端的扩张在SSc+CO₂组与温水组之间也持续存在。

探索性的20分钟测量显示，毛细血管直径从10分钟的峰值略有下降，但在SSc+CO₂组和健康对照组中仍显著高于基线，而SSc+温水组则无明显变化。

本研究的主要结论是，与温水手浴相比，单次CO₂手浴在SSc继发RP患者中诱导了更显著、且在部分血管节段（输入支和顶端）能持续至少10分钟的甲襞毛细血管扩张。温水浴未能引发显著血管舒张，这提示SSc患者存在热诱导的血管舒张机制受损；而CO₂则可能通过激活替代的、部分独立于内皮的血管舒张途径发挥作用，从而部分代偿了SSc血管病变中内皮功能不全和血管舒缩调节异常。值得注意的是，CO₂浴在SSc患者中引发的血管扩张甚至比在健康个体中更为明显，这支持了SSc血管存在基础血管储备降低、对外源性血管舒张刺激敏感性增加的观点。

这项研究的意义在于，它通过客观、分段特异性的微血管测量，为CO₂手浴改善SSc-RP患者微循环提供了直接的生理学证据。CO₂手浴具有安全、成本低廉（在德国每次应用约5欧元）、技术简单且无系统性不良反应的优点，有望成为一种辅助性的非药物选择，特别是对于药物治疗效果不佳、存在副作用或禁忌症的患者。然而，研究者也指出，本研究样本量较小，属于探索性分析，且未评估临床症状改善等临床终点。CO₂浴目前尚未被纳入欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的RP治疗推荐。未来的研究需要探索重复应用CO₂浴的长期效果，并在更大规模、多中心的试验中整合临床结局指标，以明确CO₂手浴在SSc-RP综合管理中的地位。总之，这项研究为开发安全、低成本的物理疗法以改善硬皮病患者微血管功能提供了新的思路和证据。